腸道微生物竟是這樣在幕后操縱我們的胖瘦的
關(guān)于人類肥胖的根本原因，我認為以色列天才歷史學家尤瓦爾·赫拉利在其暢銷著作《人類簡史：從動物到上帝》中的描述，最通俗易懂：
高熱量食物對人不好，但為什么老是戒不掉？現(xiàn)今生活在富裕國家的人都有肥胖的問題，肥胖癥幾乎像瘟疫一樣蔓延，還很快地將魔爪伸向發(fā)展中國家。如果我們不想想采集者祖先的飲食習慣，就很難解釋為什么我們一碰到最甜、最油的食物就難以抵抗。當時他們住在草原上或森林里，高熱量的甜食非常罕見，永遠供不應求。如果是個3萬年前的采集者，想吃甜食只有一種可能來源：熟透的水果。所以，如果石器時代的女性碰到一棵長滿甜美無花果的樹，最明智的做法就是立刻吃到吃不下為止，否則等到附近的狒狒也發(fā)現(xiàn)這棵樹，可就一顆也吃不到了。于是，這種想大口吃下高熱量食物的直覺本能就這樣深植在我們的基因里。就算我們今天可能住在高樓大廈，家家戶戶的冰箱早就塞滿食物，我們的DNA還記得那些在草原上的日子。正因如此，我們才會不知不覺就吃完一整桶的哈根達斯，可能還配著一大杯可口可樂。
這種「貪吃基因」的理論已經(jīng)得到廣泛接受。在2007年，牛津大學科學家找到了所謂的「貪吃基因」FTO(1)，并且發(fā)現(xiàn)攜帶特定FTO基因變異的人患肥胖的風險增加。然而，這也僅僅是證明了「貪吃基因」FTO與肥胖之間存在一定的相關(guān)性，并不是「貪吃基因」存在的直接證據(jù)。
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近些年的腸道微生物研究，可能要給人類「想大口吃下高熱量食物的直覺本能」提供另一個更加科學的解釋了。
很早以前，研究人員就發(fā)現(xiàn)了腸道微生物與肥胖之間存在一定的聯(lián)系，但是那些研究一直停留在相關(guān)性上，缺少證明二者之間存在因果關(guān)系的直接證據(jù)。2013年，我國微生物領(lǐng)域大牛趙立平教授在《Nature Reviews Microbiology》上撰文分析了這一現(xiàn)狀(2)，并認為腸道微生物與肥胖之間的關(guān)系，終將從相關(guān)關(guān)系走向因果關(guān)系。
果不其然，證據(jù)說來就來了。6月9日，頂級期刊《自然》雜志刊登了耶魯大學醫(yī)學院Gerald I Shulman教授團隊的研究論文(3)，他們的發(fā)現(xiàn)幾近完美地解釋了「腸道菌群究竟是如何引起肥胖的？」這一困擾學界多年的問題。
Shulman教授并不是偶然發(fā)現(xiàn)了這個秘密，早在2006年，由微生物領(lǐng)域大牛Jeffrey I. Gordon教授領(lǐng)銜的研究已經(jīng)表明(4)，腸道微生物是肥胖的一個重要致病因素，尤其是微生物產(chǎn)生的某些短鏈脂肪酸可能是罪魁禍首。后來，越來越多的研究表明，短鏈脂肪酸與多食、肥胖和代謝綜合癥之間存在關(guān)聯(lián)。但是研究人員一直不清楚短鏈脂肪酸究竟是如何導致肥胖的。
Shulman教授在前人的基礎(chǔ)上，對那些短鏈脂肪酸展開了研究，最終發(fā)現(xiàn)醋酸鹽（acetate）是導致肥胖的關(guān)鍵所在。
經(jīng)過在小鼠體內(nèi)復雜地探索與反復地驗證，Shulman教授以小鼠為模型，幫我們還原了腸道微生物失衡引起嚙齒動物肥胖的全過程。
高熱量食物經(jīng)過牙齒的咀嚼和胃的初步降解之后進入腸道，寄居在腸道里的微生物負責完成剩下的消化工作；在微生物的發(fā)酵過程中，會有大量的醋酸鹽產(chǎn)生，這些醋酸鹽被腸道吸收，隨血液循環(huán)穿過血腦屏障，進入大腦；進入大腦的醋酸鹽會激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)。這個副交感神經(jīng)系統(tǒng)主要是控制身體的那些無意識行為，例如消化，排泄和性喚起。被醋酸鹽激活的副交感神經(jīng)會給胰島發(fā)出分泌胰島素（insulin）的指令，于是β細胞開始大量分泌胰島素，細胞啟動儲存能量的程序；于此同時，副交感神經(jīng)又給胃發(fā)出了釋放饑餓激素（ghrelin）的指令，饑餓激素大量產(chǎn)生，饑餓感隨之而來
長此以往，腸道微生物失衡的小鼠會因此食量越來越大，開始變得肥胖，并出現(xiàn)胰島素抵抗這種前兆糖尿病現(xiàn)象。
如赫拉利所言，這種正向的調(diào)節(jié)機制對于生活在采集和狩獵時代的人來講，的確是保證他們存活下去的有利機制。然而，這種機制究竟是「深植在我們的基因里」了，還是「深植在我們的腸道微生物里」？現(xiàn)在我反而更相信后者。如果人類飲食習慣的進化機制是跟腸道微生物協(xié)同進化的話，那么道金斯的《自私的基因》在解釋人類飲食習慣上可能要存疑了。
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既然腸道里存在正向調(diào)節(jié)機制，可以讓小鼠吃個不停，那么它們不會撐死嗎？
是呀，這是個問題，它們究竟該如何停下來？
當然，小鼠顯然是不會被撐死的。首先，吃到撐的肚子疼，再也咽不下去了，它們肯定不會再吃了。另外，寄居在腸道的另一個類群的微生物也會提醒它們，「嘿！嘿！吃飽了，該停下了?！惯@就是我們?nèi)祟愃^的「飽腹感」。
去年年底，《細胞》旗下子刊《Cell metabolism》刊登了法國魯昂大學Serguei O Fetissov教授團隊的研究成果(5)，它們找到了讓小鼠產(chǎn)生「飽腹感」的菌群和相應的蛋白。這是首次發(fā)現(xiàn)腸道微生物分泌的蛋白參與到腸道和大腦交流的信號通路。
事情是這樣的，在小鼠的腸道里寄居著有益腸道微生物大腸桿菌K12，伴隨著小鼠整個進食過程，K12在腸道中不斷增多，在進食20分鐘之后，K12在腸道中的數(shù)量達到頂峰。這時，估計是K12覺得自己的族群已經(jīng)足夠龐大了，于是它們就開始釋放一些特殊的蛋白（例如ClpB蛋白）。這些蛋白會參與到腸道-大腦信號通路中，通過促進腸道細胞分泌多肽YY和GLP-1（胰高血糖素樣肽-1），刺激大腦內(nèi)神經(jīng)細胞減輕饑餓感。就這樣，寄居在腸道的K12控制了小鼠的大腦，并讓小鼠產(chǎn)生了「飽腹感」。
當Fetissov團隊將那些特殊蛋白注射到饑餓的小鼠腸道之后，發(fā)現(xiàn)這些小鼠的確比對照組小鼠進食少。
那么，大腸桿菌K12為什么要在小鼠吃飽的時候分泌那些特殊的蛋白讓小鼠產(chǎn)生「飽腹感」？以及，這些蛋白是如何參與到腸道-大腦信號通路中的？目前這些問題還有待Fetissov團隊更加深入的研究。
平衡的多樣性最重要
從上面的兩個研究中不難看出，在動物腸道內(nèi)既存在導致「饑餓感」的微生物，又存在導致「飽腹感」的微生物。最終是胖是瘦，應該跟這些微生物在腸道微生物所占的比例有關(guān)。這兩類微生物處于健康的平衡狀態(tài)，動物才會處于健康狀態(tài)。
目前已經(jīng)有大量的研究表明，腸道微生物菌群失衡，是導致肥胖、糖尿病、心臟病、癌癥和精神疾病等疾病的重要原因(6)。
那么究竟該如何保持腸道微生物的多樣性？現(xiàn)在我們知道，食物和藥物對腸道微生物的多樣性都有一定的影響。例如，水果和蔬菜是有利于腸道菌群健康的，垃圾食物則是有害于腸道微生物健康的。
4月29日，著名期刊《科學》同時刊登了荷蘭格羅寧根大學的LifeLines-DEEP project(7)和比利時魯汶大學的Flemish Gut Flora Project(8)兩個大型的人體腸道微生物研究，分析了各種不同影響因子對腸道微生物多樣性的影響。
從這兩個大型的研究中，我們大概可以得知，對于大多數(shù)人而言，水果、蔬菜、咖啡、綠茶、酸奶和紅酒，是有利于保持腸道微生物多樣性的；高脂、高糖食物和全脂牛奶則不利于腸道微生物的平衡發(fā)展。所以那些飲食習慣不太健康的朋友，是不是該有所收斂了。
雖然前兩個研究還停留在動物實驗階段，目前還不清楚是否適用于人類；但是它們對人類健康研究的重大指導意義是無可辯駁的。更何況，由Rob Knight和Gordon教授領(lǐng)銜的雙胞胎研究，也給出了類似的提示(9)，甚至移植人類糞便的小鼠也會出現(xiàn)供體一樣的健康問題(10)。所以，我認為，上述研究在人體內(nèi)被證實，只是時間的問題。
最后告訴大家一個好消息，由美國馬薩諸塞州總醫(yī)院ElaineYu教授領(lǐng)導的腸道微生物治療肥胖的臨床試驗已經(jīng)開啟了（https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02530385），研究結(jié)果將于2017年公布。不過治療的過程略惡心，志愿者需要服用凍干的糞便膠囊。這個里面裝著凍干糞便的膠囊最終可能是下圖那個樣子的，但請一定不要做成透明的！
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