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復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院消化科   董樂，劉 懿

    【摘要】炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，為一種機(jī)制尚不明確、臨床處理難度較大的消化科疾病。在對(duì)IBD的研究過程中，人們?cè)絹碓阶⒁獾侥c道茵群在IBD中的重要作用，大量證據(jù)表明益生菌對(duì)IBD的治療有所裨益，益生菌制劑也日益成為IBD藥物治療的重要組成部分。此文綜述了近年來益生茵治療IBD的成果，并探討了益生茵治療IBD的相關(guān)機(jī)制。

    炎癥性腸病(IBD)包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)，目前多數(shù)觀點(diǎn)認(rèn)為IBD是一類消化系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病。傳統(tǒng)上歐美國家IBD的發(fā)病率較高，近年來隨著我國社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平的提高和人群飲食習(xí)慣的改變，IBD在我國的發(fā)病率亦逐年上升。目前IBD發(fā)病的確切機(jī)制仍不明確，盡管當(dāng)前水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物靶向治療手段(如英夫利昔單抗等)對(duì)于控制本病有一定療效，但潛在風(fēng)險(xiǎn)較大。隨著微生物學(xué)的發(fā)展，應(yīng)用益生菌(probiotics)治療或輔助治療IBD已成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。

    一、IBD與腸道菌群

    人體內(nèi)，尤其是消化道內(nèi)存在著大量的微生物群落，這些共生菌群與人體健康息息相關(guān)。消化道內(nèi)最常見的細(xì)菌為雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、少量脆弱類桿菌和極少量的大腸埃希菌等。正常情況下，健康人體內(nèi)的腸道菌群相對(duì)穩(wěn)定，且與人體的免疫系統(tǒng)保持著動(dòng)態(tài)平衡。已有許多研究表明，IBD患者的腸道菌群與健康人相比表現(xiàn)出明顯不同：如某些擬桿菌類、大腸埃希菌等異常增加，而雙歧桿菌和乳桿菌類減少，這便為使用益生菌治療或輔助治療IBD提供了理論依據(jù)。

    益生菌的概念由來已久，上世紀(jì)80年代Fuller將其定義為“通過增進(jìn)微生態(tài)平衡產(chǎn)生健康效應(yīng)的非致病性活菌”，之后此定義被不斷完善及修改，現(xiàn)在可將其概括為：人體自身具有的，對(duì)宿主無致病性，可抵抗胃酸、膽汁及生產(chǎn)化加工，能定植于腸道上皮并可在腸腔內(nèi)繁殖，能夠產(chǎn)生抗菌物質(zhì)，可調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，可對(duì)宿主的代謝活動(dòng)產(chǎn)生影響的多種微生物。益生菌的范疇十分廣泛，目前臨床最常用的益生菌主要是雙歧桿菌、乳桿菌、糞腸球菌、某些種類的非致病性大腸埃希菌及兼性厭氧的地衣芽胞桿菌等，此外，某些非活性的酵母菌制劑亦被歸入益生菌的范疇。

    二、益生菌與IBD的治療

    1、克羅恩病

總體來說目前臨床研究對(duì)于益生菌治療CD得出的結(jié)論并不十分統(tǒng)一。Gupta等初步研究了乳桿菌GG(LGG)對(duì)兒童CD的治療作用，每日給予患者LGG 2×10¹⁰ CFU，同時(shí)予以潑尼松和免疫抑制劑(6-巰基嘌呤或硫唑嘌呤)，其中2例患者同時(shí)接受甲硝唑治療。實(shí)驗(yàn)開始1周后，患者的疾病活動(dòng)指數(shù)(PCDAI)顯著下降(P=0.02)，且PCDAI的改善持續(xù)至實(shí)驗(yàn)結(jié)束。但此次研究樣本量較小，并非隨機(jī)對(duì)照研究，其結(jié)果還有待進(jìn)一步證實(shí)。Guslandi等研究了布拉地酵母菌對(duì)CD維持緩解的作用，實(shí)驗(yàn)將32例CD患者隨機(jī)分為對(duì)照組(美沙拉嗪3 g/d)和實(shí)驗(yàn)組(美沙拉嗪2 g/d+布拉地酵母菌1 g/d)，6個(gè)月后對(duì)照組與實(shí)驗(yàn)組復(fù)發(fā)率分別為37.5%和6.25%，其結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.04)。

    Chermesh等報(bào)道了30例CD患者在手術(shù)后給予合生元Synbiotic 2000(4種益生菌和4種益生元的混合制劑)或安慰劑的對(duì)照研究，2年后兩組患者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及內(nèi)鏡檢查方面并無差異。Van Gossum等對(duì)70例回盲手術(shù)后的CD患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，12周后治療組(干酪乳桿菌10¹⁰ CFU/d)與安慰劑組的復(fù)發(fā)率及內(nèi)鏡評(píng)分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述實(shí)驗(yàn)提示益生菌制劑對(duì)CD并無明顯治療作用，但兩組實(shí)驗(yàn)均存在中途退出率較高的問題，故仍有待進(jìn)一步研究。

    2、漬瘍性結(jié)腸炎

    目前，對(duì)于益生菌治療UC的研究較為豐富，許多研究表明益生菌在UC治療中具有令人鼓舞的作用。Kruis等比較了大腸埃希菌Nissle 1917(EcN)和美沙拉嗪在預(yù)防UC復(fù)發(fā)方面的作用：實(shí)驗(yàn)選取327例患者，隨機(jī)分配到EcN組(162例)和美沙拉嗪組(165例)，實(shí)驗(yàn)共歷時(shí)12個(gè)月，結(jié)果表明EcN預(yù)防UC復(fù)發(fā)的效果與美沙拉嗪相同(P=0.003)，且兩組藥物的安全性和耐受性均較好。

    益生菌制劑VSI#3是近年來常用于試驗(yàn)和臨床研究的藥物，VSI#3為一種凍干細(xì)菌合劑，每袋含9×10¹¹個(gè)細(xì)菌，其中包括4株乳酸桿菌、3株雙歧桿菌和1株鏈球菌唾液嗜熱亞種。Bibiloni等選取了34例輕至中度活動(dòng)期UC患者，每日予以口服VSL#3劑4袋，6周后評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)程度(UCDAI)，結(jié)果表明，在完成實(shí)驗(yàn)的32例患者中，緩解/應(yīng)答率為77%，提示VSI#3對(duì)治療輕至中度UC有效，且無明顯不良反應(yīng)。Tursi總結(jié)了近年來使用VSI#3結(jié)合小劑量美沙拉嗪治療IBD的研究，提出此方法對(duì)于治療輕至中度UC具有積極意義。

    但并非所有關(guān)于益生菌治療UC的研究都能顯示出積極作用，Zocco等比較了LGG與美沙拉嗪在預(yù)防UC復(fù)發(fā)方面的作用，結(jié)果表明，盡管LGG在延長(zhǎng)疾病緩解時(shí)間上較美沙拉嗪有效(P<0.05)，但12個(gè)月后兩組的復(fù)發(fā)率并無顯著差異。

    3、貯袋炎

對(duì)于內(nèi)科治療無效的頑固性UC患者，完全性結(jié)腸直腸切除術(shù)伴回腸肛門吻合術(shù)是常用的外科治療手段，但術(shù)后常見并發(fā)癥為貯袋炎(pouchitis)。目前貯袋炎被認(rèn)為是IBD的第三種形式。近年來，至少有兩項(xiàng)相關(guān)研究提示益生菌對(duì)于治療貯袋炎是有效的。

    一項(xiàng)開放性實(shí)驗(yàn)選取了67例貯袋炎患者，其中51例為接受回腸袋肛管吻合術(shù)(IPAA)后的UC患者。每日給予含嗜酸性乳桿菌(LA-5)和雙歧桿菌(Ba-12)的發(fā)酵牛奶500 ml(LA-5和Ba-12含量均為10⁸ CFU/m1)，4周后實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與治療前相比，UC/IPAA組患者糞便中乳桿菌和雙歧桿菌含量顯著上升(P＜0.05)，腹痛、腹瀉程度和排便次數(shù)明顯減輕(P＜0.05)；在具有腸外表現(xiàn)的患者中，眼部癥狀和大關(guān)節(jié)癥狀有所改善(P值分別為0.02和0.04)；內(nèi)鏡下炎癥評(píng)分的平均值由實(shí)驗(yàn)前的4.5下降到3.0(P=0.0001)。提示乳桿菌和雙歧桿菌對(duì)誘導(dǎo)UC術(shù)后貯袋炎的緩解具有積極意義。另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究觀察了VSI #3對(duì)貯袋炎維持緩解的治療效果。實(shí)驗(yàn)選取經(jīng)抗生素治療后誘導(dǎo)緩解的患者，治療組給予VSL#3(6 g/d)，與安慰劑組對(duì)照，兩個(gè)月后治療組100%維持緩解，且糞便中益生菌含量上升、真菌數(shù)量減少，而安慰劑組100%復(fù)發(fā)。表明VSI #3對(duì)維持貯袋炎緩解有效(P＜0.05)。

    三、益生菌治療1BD的作用機(jī)制

    關(guān)于益生菌治療IBD的機(jī)制目前尚不明確，研究表明益生菌在治療中的積極作用可能是通過多種機(jī)制的參與而產(chǎn)生的。

    1、增強(qiáng)腸黏膜屏障功能及與Toll樣受體的相互作用

    腸道黏膜屏障功能的損害與包括IBD在內(nèi)的許多消化道疾病有關(guān)，益生菌在維護(hù)上皮細(xì)胞排列的完整性、增強(qiáng)黏膜屏障功能方面起著積極作用。Resta Lenert等研究表明，在體外實(shí)驗(yàn)中，嗜熱鏈球菌和嗜酸乳桿菌能顯著減少腸侵襲性大腸埃希菌(EIEC)對(duì)腸上皮細(xì)胞Caco-2的黏附及入侵。

    近年的研究表明，Toll樣受體(TLR)與腸道黏膜穩(wěn)態(tài)及IBD的發(fā)病關(guān)系密切。益生菌調(diào)節(jié)腸道屏障功能的機(jī)制可能與TLR(特別是TLR-2及TLR-4)有關(guān)。微生物表達(dá)的脂多糖(LPS)、肽聚糖、鞭毛蛋白等是TLR的配體，TLR配體的持續(xù)刺激可使TLR介導(dǎo)的免疫反應(yīng)活性顯著降低。例如在LPS的重復(fù)刺激下，腸道上皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞內(nèi)TLR4-(NF-κB)信號(hào)途徑的活性降低，從而產(chǎn)生抑炎作用。當(dāng)然，LPS等成分普遍存在于各類微生物，包括正常菌群和致病菌，并非所有微生物都通過同樣的方式作用于TLR，在IBD的治療中，益生菌與TLR的相互作用還有待進(jìn)一步研究。

    2、益生菌對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

    益生菌可以通過直接或間接方式影響多種免疫細(xì)胞的功能，起到免疫調(diào)節(jié)和控制炎癥進(jìn)展的作用。這些作用尤其與調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)的作用有關(guān)。IBD時(shí)，促炎因子(IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、TNF-a等)與抑炎因子(IL-10、TGF-β、CTLA-4、Fas、SOCS、SHP-1等)失衡導(dǎo)致炎癥的進(jìn)展難以控制。益生菌能夠起到阻斷炎性因子的作用，如抑制NF-κβ通路以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)的激酶致炎通路，減少TNF-a等的產(chǎn)生，從而起到減輕炎癥的作用。Madsen等報(bào)道，口服VSL#3能夠減少TNF-a和干擾素γ的分泌，從而幫助維持IL-10缺陷小鼠的腸道生理功能和上皮屏障完整性。有研究表明，小鼠腸道內(nèi)提取的DC暴露于長(zhǎng)雙歧桿菌(B.1ongum)時(shí)優(yōu)先產(chǎn)生IL-10；而暴露于致病菌的脂多糖時(shí)卻導(dǎo)致IL-12的大量產(chǎn)生，表明了益生菌在抑制炎癥方面的積極作用。

    3、益生菌與系統(tǒng)性免疫反應(yīng)

    越來越多的證據(jù)表明，口服益生菌的作用不僅體現(xiàn)在消化道黏膜局部免疫功能的改變，而且能夠在遠(yuǎn)端作用點(diǎn)產(chǎn)生系統(tǒng)及黏膜免疫反應(yīng)，包括呼吸道、皮膚、鼻腔和女性生殖道等。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究表明，口服發(fā)酵乳桿菌對(duì)改善嬰幼兒遺傳性過敏性皮炎有益，且這種影響在停藥后一段時(shí)間仍然持續(xù)。還有研究表明，益生菌對(duì)細(xì)胞因子的作用使其可以在一定程度上控制過敏性疾病的炎癥反應(yīng)，雖然其中的確切機(jī)制尚不明確，但卻為人們提供了一個(gè)十分重要的信息：即益生菌治療作用的發(fā)揮并非僅限于消化道內(nèi)的局部黏膜，而是與全身免疫功能的調(diào)節(jié)有關(guān)。

    4、益生菌的抑菌作用

    在探討了益生菌與人體之間的相互作用之后，我們?nèi)圆粦?yīng)忽視益生菌本身所具有的抑菌作用。益生菌作為體內(nèi)的固有微生物，本身即具有抑制腸道內(nèi)其他微生物(包括致病菌)生長(zhǎng)的作用，其機(jī)制包括降低腸道內(nèi)pH值、分泌細(xì)菌素、抑制細(xì)菌對(duì)上皮細(xì)胞的黏附、刺激腸道防御素的產(chǎn)生、與致病菌競(jìng)爭(zhēng)營養(yǎng)和結(jié)合位點(diǎn)等。這一作用或許是益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，從而對(duì)包括IBD在內(nèi)的多種消化道疾病起到一定治療效果的最直接途徑。

    四、討論與展望

    綜上所述，益生菌治療IBD的作用機(jī)制并非相互獨(dú)立，而是多方面因素相結(jié)合產(chǎn)生的效果。IBD時(shí)，促炎因子增多、免疫系統(tǒng)對(duì)正常菌群過度反應(yīng)以及腸道菌群種類的變化等因素共同促成了腸道內(nèi)炎癥的進(jìn)展和難以控制，益生菌對(duì)抑制致病菌的黏附和生長(zhǎng)、促進(jìn)抑炎因子的產(chǎn)生、降低系統(tǒng)免疫的超反應(yīng)性、保護(hù)腸道上皮屏障的完整性起著重要作用。目前，雖然使用益生菌治療或輔助治療IBD在臨床工作中越來越常見，但其中仍有許多問題亟待解決，例如：對(duì)如何確定益生菌制劑的給藥劑量、間隔時(shí)間和總療程等問題尚未有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，另外，盡管絕大多數(shù)的研究表明益生菌對(duì)于人群是十分安全的，但仍有少量個(gè)案報(bào)道了益生菌與肝膿腫、菌血癥等的關(guān)系，雖然此種現(xiàn)象非常罕見，但其關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步證實(shí)，提醒人們應(yīng)關(guān)注益生菌制劑的安全性。最后，傳統(tǒng)觀念上的益生菌概念在近年亦受到了挑戰(zhàn)，新的研究表明，益生菌發(fā)揮作用可能是由其DNA介導(dǎo)的，而并非必須攝入完整的活菌。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)或許為將來益生菌制劑的發(fā)展提供了嶄新的視野。

    轉(zhuǎn)載自【國際消化病雜志】