《細(xì)胞》:口服益生菌可以進(jìn)入消化道外腫瘤,增強(qiáng)免疫治療效果
微生物與免疫之間的關(guān)聯(lián)早有發(fā)現(xiàn)。早在2018年,就有重磅論文發(fā)表在《科學(xué)》雜志,首次發(fā)現(xiàn)了免疫治療與腸道微生物之間的關(guān)系。
既然微生物可以影響免疫,我們自然也能夠通過干預(yù)微生物來協(xié)助免疫治療。實(shí)際上,在一項(xiàng)相關(guān)研究中,近半的晚期黑色素瘤患者在接受免疫治療的同時(shí)都有自行服用益生菌。
但讀過這篇論文就會(huì)發(fā)現(xiàn),服用益生菌對(duì)治療癌癥到底是好是壞卻并沒有統(tǒng)一答案(甚至損害抗腫瘤免疫)。
那么,益生菌到底能否成為我們的抗癌好助手?如果可以,又是哪些成分在起作用呢?
今日,匹茲堡大學(xué)科學(xué)團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》雜志發(fā)文,科學(xué)家們發(fā)現(xiàn),一種超級(jí)常見的益生菌羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)有望成為免疫治療的“神助理”,口服羅伊氏乳桿菌可進(jìn)入腸道外的腫瘤內(nèi),其代謝色氨酸的產(chǎn)物吲哚-3-甲醛(I3A)能夠增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞功能,促進(jìn)患者對(duì)免疫治療的反應(yīng)。
這是首次證實(shí), 口服益生菌可以通過轉(zhuǎn)移到腸道外的腫瘤,直接影響腫瘤中的免疫細(xì)胞,從而提高整免疫治療的效果。
論文題圖
實(shí)驗(yàn)中,研究者們共選擇了四種常見益生菌作為研究對(duì)象,包括長雙歧桿菌(BI)、羅伊氏乳桿菌(Lr)、約氏乳桿菌(Lj)和大腸桿菌(Ec)。在給無特定病原體小鼠(SPF)移植B16黑色素瘤后,每天給小鼠灌胃益生菌,并檢查腫瘤的生長。
有趣的是,長雙歧桿菌、羅伊氏乳桿菌、大腸桿菌都能有效抑制黑色素瘤生長,小鼠的生存得到了顯著的延長。
羅伊氏乳桿菌(紅)顯著抑制腫瘤生長、延長了小鼠生存
肉眼可見,羅伊氏乳桿菌效果實(shí)在好得出奇,所以接下來研究者們集中研究了這種菌。
很有趣,灌胃羅伊氏乳桿菌并沒有給小鼠的腸菌組成帶來實(shí)質(zhì)性的影響,但它卻給小鼠的免疫環(huán)境帶來了極大的變化。
在腫瘤移植后9-11天,研究者們給小鼠進(jìn)行了三次檢查,都發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤微環(huán)境(TME)表現(xiàn)出了向抗腫瘤、免疫刺激環(huán)境的傾斜,比如產(chǎn)生IFN-γ的T細(xì)胞積極擴(kuò)增,腫瘤浸潤T細(xì)胞產(chǎn)生的顆粒酶B顯著增加等等。
而且研究者發(fā)現(xiàn),羅伊氏乳桿菌的影響有選擇性地針對(duì)效應(yīng)T細(xì)胞。
多么好的菌菌啊,你就是活雷鋒嗎。
羅伊氏乳桿菌促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞功能
繼續(xù)給T細(xì)胞們做RNA測序,研究者們發(fā)現(xiàn),灌胃羅伊氏乳桿菌使得腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞中,Tigit、Pdcd1、Lag3的表達(dá)有了顯著增加。
眼熟的老朋友們出現(xiàn)了,這些不都是免疫檢查點(diǎn)熱門選手嗎?
既然如此,就應(yīng)該把免疫治療請(qǐng)出來共同一戰(zhàn)了。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,羅伊氏乳桿菌和抗PD-1抗體聯(lián)用能顯著抑制腫瘤生長,而且和抗CTLA-4抗體也表現(xiàn)出了不錯(cuò)的效果,說明羅伊氏乳桿菌可能是多免疫治療“友好”的。
這種效果不僅限于B16黑色素瘤,在YUMM1.7黑色素瘤、MC38結(jié)腸癌以及MMTVPyMT乳腺癌中都能觀察到同樣的現(xiàn)象。
羅伊氏乳桿菌到底有什么魔力?
羅伊氏乳桿菌可以釋放多種免疫調(diào)節(jié)代謝物,其中就包括吲哚-3-甲醛(I3A),I3A是色氨酸的代謝物,它能夠通過芳香烴受體(AhR),刺激CD8+T細(xì)胞的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)子CREB Ser133磷酸化增加,促進(jìn)IFN-γ表達(dá)。
直接給小鼠口服I3A也能夠起到抗腫瘤效果,I3A和抗PD-1抗體聯(lián)用能夠進(jìn)一步增強(qiáng)療效。
I3A能夠增強(qiáng)抗PD-1抗體的療效
既然I3A來自色氨酸,那么直接來點(diǎn)色氨酸會(huì)不會(huì)也有效?
相對(duì)低色氨酸飲食(0.19%),高色氨酸飲食(1.19%)能夠顯著增加服用羅伊氏乳桿菌小鼠的抗腫瘤能力。而且我們可以觀察到,即使不補(bǔ)充羅伊氏乳桿菌,單獨(dú)的高色氨酸飲食就能抑制黑色素瘤生長并延長小鼠生存。
高色氨酸飲食(藍(lán))和色氨酸+羅伊氏乳桿菌(粉)能顯著抑制腫瘤生長
另外必須一說的是,羅伊氏乳桿菌起效的位置在瘤內(nèi)。也就是說它進(jìn)入機(jī)體后,先辛辛苦苦達(dá)到腫瘤,在瘤內(nèi)通過代謝物I3A與AhR作用,為T細(xì)胞加油打氣。
而大腸桿菌的作用與此不同,它可能通過增加AhR活性來促進(jìn)抗腫瘤反應(yīng)。至于長雙歧桿菌,它可真是個(gè)謎,它不去瘤內(nèi)、不激活A(yù)hR、不產(chǎn)生I3A,它干了啥我們還得以后再研究。
可見益生菌有千千萬,誰能干啥還得單獨(dú)看吶。
最后研究者們檢查了42名接受免疫治療的晚期黑色素瘤患者的數(shù)據(jù),發(fā)現(xiàn)免疫治療起效組血清中的I3A水平顯著升高。血清I3A水平較高組的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)也顯著更長。
高血清I3A水平組PFS和OS顯著更長
如此看來羅伊氏乳桿菌和它的代謝物I3A很有希望成為免疫治療的新助力??紤]到羅伊氏乳桿菌是應(yīng)用最廣泛的益生菌之一,或許我們很快就能在臨床上見到它啦。
- 上一篇:稀爛惡臭鴨糞處理難,如何快速發(fā)酵除臭變成液態(tài)有機(jī)肥? [2023-04-08]
- 下一篇:【視頻】高稻草2號(hào)牧草粉碎直接喂豬試驗(yàn),豬豬搶吃降本增效明顯#牧草養(yǎng)豬 #高稻草 [2023-04-07]