益生菌和益生元的抗癌潛力比你想象中能力更強大
癌癥是一種由多種因素引起的復(fù)雜疾病，包括遺傳和環(huán)境因素，這些因素相互作用導(dǎo)致異常的細(xì)胞分裂。美國國立癌癥研究所將癌癥定義為“一種身體某些細(xì)胞不受控制地生長并擴散到身體其它部位的疾病”，它是由DNA修復(fù)機制中的突變和缺陷引起的。癌細(xì)胞的特點就是不受控制的DNA復(fù)制和細(xì)胞分裂、缺乏對控制細(xì)胞分裂的信號的反應(yīng)、逃避凋亡和侵襲其它組織（轉(zhuǎn)移）。
癌癥是近年來世界上最致命的慢性疾病之一，2015年死亡人數(shù)排名第二，僅次于心血管疾病。2020年，國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）報告了1929萬例新發(fā)癌癥病例，其中乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、胃癌和肝癌是死亡率較高的主要癌癥。癌癥的發(fā)病率和死亡率不斷上升，世界衛(wèi)生組織的一份報告估計，到2040年，將增加約3700萬新的癌癥病例，成為全球負(fù)擔(dān)。
常見的癌癥治療方法包括放療、化療、免疫治療、基因治療、干細(xì)胞治療以及手術(shù)治療。然而，長期使用這些化學(xué)物質(zhì)、藥物和輻射會產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，比如對藥物產(chǎn)生耐藥性，也會攻擊鄰近的正常細(xì)胞。它們還會影響患者的生活質(zhì)量，這些治療通常非常昂貴，社會較弱階層負(fù)擔(dān)不起。
許多研究開始致力于開發(fā)更有效和更少危害的治療方法。其實，宿主的生理以及疾病的風(fēng)險很大程度上受到腸道微生物的調(diào)節(jié)，這也包括癌癥。癌癥的發(fā)生、進(jìn)展以及對抗癌治療的反應(yīng)在很大程度上都依賴于宿主的腸道菌群。益生菌和益生元作為膳食補充劑，可以改善腸道菌群，從而對腸道和人體整體健康產(chǎn)生積極影響。因此，近年來，它們在抗癌治療中的應(yīng)用也受到了極大的關(guān)注。
益生菌和益生元
益生菌指的是攝入足夠數(shù)量，能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕钚晕⑸?。常用的益生菌包括乳酸桿菌和雙歧桿菌，比如羅伊氏乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、瑞士乳桿菌等，其它一些微生物，比如屎腸球菌、布拉酵母菌、凝結(jié)芽孢桿菌和大腸桿菌Nissle 1917菌株也被用作益生菌。
益生元是一種難消化的食物成分，它可以調(diào)節(jié)有益微生物的生長，從而給宿主身體帶來健康益處。常用的益生元是碳水化合物來源，比如菊粉、低聚糖和低分子量多糖。
當(dāng)益生菌和益生元聯(lián)合使用時，稱之為合生元，通過增加益生菌在腸道中的建立、存活和生長速度來提高益生菌補充劑的有效性。
益生菌和益生元與腸道菌群和人類健康的關(guān)系
人體腸道中攜帶有數(shù)以萬億計的微生物，其數(shù)量甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過人類自身細(xì)胞的數(shù)量，包括細(xì)菌、真菌、病毒和古生菌等，它們共同形成我們的腸道菌群。腸道菌群與人類宿主相互作用，共同塑造人類健康。腸道菌群發(fā)揮著各種各樣的作用，從吸收營養(yǎng)物質(zhì)到抑制病原體的生長以及保護(hù)人體免受其它環(huán)境因素的影響。
腸道菌群最重要的功能是幫助消化，從我們攝入的食物中攝取更多的能量和營養(yǎng)物質(zhì)，尤其是飲食中的膳食纖維。人體消化系統(tǒng)缺乏消化纖維素、半纖維素等多糖的各種酶，而腸道菌群會分泌具有代謝活性的糖基轉(zhuǎn)移酶、碳水化合物酯酶、多糖裂解酶、氨基酸脫羧酶等多種酶，幫助消化和發(fā)酵各種難以消化的復(fù)雜碳水化合物分子，它們約占日常能量需求的10%。
腸道微生物對復(fù)雜碳水化合物的發(fā)酵通常發(fā)生在結(jié)腸近端，是乙酸、丙酸和丁酸等短鏈脂肪酸的重要來源，它們是腸道上皮細(xì)胞的主要能量來源。此外，乙酸在脂肪生成和糖異生的代謝途徑中被利用，而丁酸和丙酸在維持腸道生理和免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。發(fā)酵也會降低腸道pH值，這與短鏈脂肪酸一起抑制致病性腸桿菌科細(xì)菌的生長，比如沙門氏菌和大腸桿菌。在結(jié)腸遠(yuǎn)端，腸道微生物利用其它營養(yǎng)物質(zhì)，比如蛋白質(zhì)和氨基酸，產(chǎn)生氨、胺、酚類、硫化氫等，這些物質(zhì)對腸道有害，也可能與癌癥等多種疾病有關(guān)。
腸道菌群還通過調(diào)節(jié)腸道免疫和競爭食物與空間，來抵御入侵的病原體。腸道菌群可以識別并觸發(fā)免疫細(xì)胞和某些蛋白質(zhì)的活性，比如樹突狀細(xì)胞、細(xì)胞因子和NF-κB等，而色氨酸代謝物及其產(chǎn)生的短鏈脂肪酸會誘導(dǎo)淋巴系統(tǒng)產(chǎn)生IL-17、IL-22和IgA等，激活先天免疫反應(yīng)。此外，腸道菌群還有助于CD8+和CD4+ T細(xì)胞的分化，從而激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。
健康腸道菌群的另一個重要功能是其抗腫瘤和抗癌活性。雖然腸道中的許多致病性微生物已被發(fā)現(xiàn)具有致癌特性，比如幽門螺旋桿菌和具核梭桿菌，但是如果我們的腸道菌群處于健康狀態(tài)，即使存在這些致病性微生物，它們也會處于可控之中，不會對我們造成傷害。腸道中另有一些微生物，比如乳酸桿菌和雙歧桿菌，可以通過刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)來抑制癌癥發(fā)生。
鑒于它們的重要性，食品和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也對腸道菌群組成及其在人類健康中的作用也有著極大的興趣。飲食是影響腸道菌群的重要外在因素，益生菌和益生元等功能性食品可以改善腸道菌群的組成，益生菌會增加腸道微生物多樣性，而益生元則是腸道益生菌的食物，促進(jìn)它們的大量繁殖，它們共同維持腸道和人體整體健康。
益生菌和益生元對腸道菌群組成的影響
考慮到腸道菌群的重要性以及飲食對其種類分布、多樣性和活性的影響，益生菌和益生元的攝入變得越來越重要。當(dāng)攝入足夠數(shù)量時，益生菌會為致病性微生物提供一個競爭環(huán)境，同時它們還會與腸道內(nèi)的無害或有益微生物相互作用。它們通過產(chǎn)生抗菌化合物，在腸黏膜中競爭營養(yǎng)物質(zhì)、結(jié)合位點和受體來實現(xiàn)這一目標(biāo)。它們還會增加腸道上皮屏障的完整性，調(diào)節(jié)腸道免疫反應(yīng)，限制細(xì)菌易位，減少胃腸道感染。益生菌在穩(wěn)定腸道菌群的同時，還能釋放各種影響腸道免疫細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞功能的物質(zhì)。
然而，為了使益生菌發(fā)揮所有這些有益的作用，它們必須攝入足夠的數(shù)量，并且能夠在腸道中自我定植和穩(wěn)定，這在很大程度上得益于益生元。益生元通過選擇性地促進(jìn)具有有益作用的特定微生物的生長和減少腸道中致病性微生物的數(shù)量來影響腸道菌群。通過這種方式，益生元可以通過增加有益微生物的數(shù)量和消除潛在的病原體來幫助改變腸道菌群。具有糖分解活性的有益微生物會利用益生元產(chǎn)生短鏈脂肪酸，降低腸道pH值，使其不利于其它病原微生物的生長，比如擬桿菌和梭狀芽胞桿菌，迫使它們離開腸道。
益生菌的抗癌潛力
益生菌的健康益處和抗癌潛力是基于多種機制的，它們通過誘導(dǎo)不同的途徑發(fā)揮抗癌活性：
益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群組成和活性是防止菌群失調(diào)介導(dǎo)的炎癥和癌癥發(fā)生的一個重要方面。
腸道菌群失調(diào)是腸道環(huán)境中致癌物質(zhì)產(chǎn)生從而導(dǎo)致結(jié)直腸癌發(fā)生的最重要原因之一。一項研究比較了結(jié)直腸癌患者和健康人糞便樣本中的微生物組成。結(jié)果表明，結(jié)直腸癌患者糞便樣本中致病性細(xì)菌數(shù)量較多，比如擬桿菌屬、梭桿菌屬、普雷沃氏菌屬、真桿菌屬、沙門氏菌屬、梭菌屬等，而乳酸桿菌屬細(xì)菌數(shù)量明顯減少，而健康個體糞便樣本中乳酸桿菌屬細(xì)菌豐度很高。同樣，另有研究比較了結(jié)直腸癌患者與健康人群的腸道菌群差異，同時分析了攝入益生菌格氏乳桿菌對患者腸道菌群的影響。研究表明，攝入益生菌后，乳酸桿菌的數(shù)量明顯增加，腸道環(huán)境中的致病性微生物顯著減少，比如產(chǎn)氣莢膜梭菌。結(jié)果還顯示，短鏈脂肪酸的產(chǎn)生更多，并且明顯抑制糞腐產(chǎn)物的合成。
益生菌在改變腸道菌群的代謝活動，特別是一些致病性微生物，從而減少致癌代謝物的產(chǎn)生方面顯示出較大潛力。益生菌嗜酸乳桿菌對硝基還原酶、偶氮還原酶和β-葡萄糖醛酸酶三種細(xì)菌酶的活性具有顯著的抑制作用。這些酶是非常有害的，可以將前致癌物轉(zhuǎn)化為活性致癌物。
益生菌主要通過產(chǎn)生有機酸和細(xì)菌素等代謝物來發(fā)揮抑制各種對病原體的作用的代謝物。它們可以通過改變pH值、破壞質(zhì)子梯度、中和跨細(xì)胞質(zhì)電化學(xué)電位和形成孔道等方式殺死病原體。例如，兩歧雙歧桿菌產(chǎn)生的雙歧桿菌素B對致病菌鼠傷寒沙門氏菌具有顯著的抗菌作用。
益生菌在結(jié)合和降解導(dǎo)致癌癥的各種致癌因子方面也發(fā)揮重要作用。
癌癥通常是由導(dǎo)致DNA改變、突變或損傷的物質(zhì)引起的。致癌物質(zhì)暴露通過導(dǎo)致原癌基因或腫瘤抑制基因的遺傳改變，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增殖。這些改變的細(xì)胞可能發(fā)展為活躍的癌性腫瘤，繼續(xù)擴散、侵入組織或轉(zhuǎn)移并干擾正常的身體功能。
所謂致癌物，是可引發(fā)癌變的物質(zhì)，而前致癌物是那些可經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為潛在致癌物的所有物質(zhì)。致癌物包括物理致癌物（紫外線和電離輻射）、化學(xué)致癌物（煙草煙霧成分以及砷、黃曲霉毒素、石棉等污染物）和生物致癌物（特定細(xì)菌和病毒的感染）。
致癌物一般分為兩類：遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性致癌物。遺傳毒性致癌物包括那些與DNA發(fā)生物理相互作用并誘導(dǎo)DNA修飾或損傷的致癌物，這些致癌物與DNA結(jié)合后具有不可逆的作用。遺傳毒性致癌物可分為直接作用型和間接作用型，直接作用的遺傳毒性致癌物直接與DNA相互作用，它們不依賴于代謝活化。這些物質(zhì)大多是化學(xué)致癌物，比如氮芥、硫芥、甲基亞硝基脲（NMU）、甲磺酸甲酯、二氯甲醚、β-丙內(nèi)酯等。間接作用的遺傳毒性致癌物在與基因組DNA結(jié)合之前需要代謝活化，這些物質(zhì)包括多環(huán)芳烴、雜環(huán)芳香族化合物、肼、黃曲霉毒素B1、偶氮染料、N-亞硝胺等。某些生物致癌物，比如病毒，也會與DNA相互作用并誘發(fā)癌變。大多數(shù)遺傳毒性致癌物是通過間接作用機制誘發(fā)致癌性的。間接作用的遺傳毒性致癌物通常受到細(xì)胞色素P450酶復(fù)合物的影響，并代謝成可以結(jié)合和破壞核DNA功能和結(jié)構(gòu)的特定產(chǎn)物。
非遺傳毒性致癌物不與DNA發(fā)生物理相互作用，而是通過間接方法引起DNA表達(dá)途徑的改變。這些致癌物會破壞正常的細(xì)胞周期，刺激不受控制的細(xì)胞增殖和腫瘤的發(fā)生，包括重金屬、激素、砷等。研究表明，即使某些物質(zhì)及其代謝物不與基因組DNA相互作用，也能引發(fā)腫瘤的形成。非遺傳毒性致癌物表現(xiàn)出非線性的劑量-反應(yīng)模式，這對調(diào)節(jié)其致癌性至關(guān)重要。這種由非遺傳毒性致癌物誘發(fā)的癌變需要細(xì)胞長時間暴露于這些物質(zhì)中。非遺傳毒性致癌物通過多種機制誘發(fā)癌癥，包括甲基化、免疫抑制、受體介導(dǎo)的腫瘤發(fā)生、氧化應(yīng)激、細(xì)胞毒性等。
研究表明，多種益生菌，比如唾液鏈球菌、嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌等，可以結(jié)合并清除不同類型的致癌誘變劑。同樣，一項研究調(diào)查了鏈球菌、乳酸桿菌和雙歧桿菌降解二甲基亞硝胺（DMN）和二苯基亞硝胺（DPN）的能力。亞硝胺是強致癌物，某些食物中就含有這種化學(xué)致癌物。亞硝胺也可由二級胺和亞硝酸鹽在胃腸道中形成。胃酸會導(dǎo)致二甲胺的亞硝化，產(chǎn)生致癌物DMN。某些乳酸桿菌菌株在有葡萄糖和無葡萄糖存在的條件下均能降解DPN。
大多數(shù)評估益生菌抗癌作用的研究都是在動物模型中進(jìn)行的，表現(xiàn)出極大的潛力，非常有希望應(yīng)用于人類抗癌。給注射化學(xué)致癌物1,2-二甲基肼的小鼠補充益生菌，比如植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、唾液乳桿菌、干酪乳桿菌、乳酸乳球菌、長雙歧桿菌和嬰兒雙歧桿菌等，能夠降解致癌物，有效抑制結(jié)腸癌的發(fā)生。同樣，益生菌戊糖片球菌具有降解偶氮甲烷和抗腫瘤的能力。
益生菌也可以通過抑制幽門螺旋桿菌來預(yù)防胃癌。在一項研究中，羅伊氏乳桿菌可與幽門螺桿菌假定的糖脂受體神經(jīng)節(jié)四酰基鞘氨醇和硫苷脂競爭性結(jié)合，從而抑制幽門螺旋桿菌的定植和感染能力。益生菌菌株也可以通過多種機制幫助改善腸道屏障功能，比如產(chǎn)生黏蛋白。益生菌通過上調(diào)MUC基因來增加黏蛋白的產(chǎn)生。比如，干酪乳桿菌、植物乳桿菌、保加利亞乳桿菌、嗜酸乳桿菌、長雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、短雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌等可以增加大鼠黏蛋白的產(chǎn)生，大鼠中負(fù)責(zé)產(chǎn)生黏蛋白的MUC2基因表達(dá)增加5倍，MUC3和MUC1基因表達(dá)略有增加。
益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸，可以幫助改善腸道屏障功能，調(diào)節(jié)酸中毒，抑制刺激膽汁酸的形成，從而降低癌癥發(fā)生風(fēng)險。
益生菌通過激活自然殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以及產(chǎn)生抗炎癥細(xì)胞因子來刺激免疫系統(tǒng)，發(fā)揮抗腫瘤功能。益生菌也可以激活和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡蛋白，通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。
益生元的抗癌潛力
益生元在癌癥治療中也表現(xiàn)出了極大的潛力，研究顯示，對于不同類型的癌癥，尤其是結(jié)直腸癌具有積極的抑制作用。
益生元的抗癌作用與益生菌相關(guān)的一些機制有關(guān)。益生元有助于增加腸道中促進(jìn)健康的有益細(xì)菌的生長。菊粉可以通過促進(jìn)卟啉單胞菌科、擬桿菌科和普氏菌科的產(chǎn)丙酸的細(xì)菌的生長，同時抑制厚壁菌門細(xì)菌的生長，從而幫助預(yù)防糖尿病和肥胖等炎癥性疾病。較高的厚壁菌門/擬桿菌門細(xì)菌比例會導(dǎo)致這些疾病的發(fā)生。因此，菊粉在維持腸道環(huán)境中這些細(xì)菌成員的低比例具有重要作用。
大多數(shù)評估益生元對癌癥治療效果的研究都是在動物模型中進(jìn)行的。有研究調(diào)查了益生菌和益生元在預(yù)防結(jié)直腸癌中的互惠關(guān)系。研究首先發(fā)現(xiàn)，絞股藍(lán)皂苷可以阻止APC Min/+結(jié)直腸癌癌前病變小鼠模型中結(jié)直腸癌息肉的形成。然后，研究人員還從絞股藍(lán)皂苷處理的APC Min/+小鼠糞便中分離出16種細(xì)菌，并通過測序和生化分析證實了動物雙歧桿菌是絞股藍(lán)皂苷的主要生長刺激目標(biāo)細(xì)菌。
同樣，另一種益生元棗多糖也表現(xiàn)出抗癌潛力。研究人員先用致癌物偶氮甲烷/葡聚糖硫酸鈉（AOM/DSS）處理小鼠，再用棗多糖處理，結(jié)果表明，益生元能夠與腸道菌群相互作用，預(yù)防結(jié)直腸癌的發(fā)生。
益生元能夠通過與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合并調(diào)節(jié)各種免疫細(xì)胞和結(jié)腸細(xì)胞的信號通路，來抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。許多G蛋白偶聯(lián)受體會與短鏈脂肪酸特異性結(jié)合，調(diào)節(jié)致癌性的炎癥發(fā)生。有研究調(diào)查了益生元與息肉病小鼠G蛋白偶聯(lián)受體表達(dá)的關(guān)系。其使用的益生元含有50%的生馬鈴薯淀粉和50%的幾丁質(zhì)葡聚糖。結(jié)果顯示，小鼠中G蛋白偶聯(lián)受體GPCR109A表達(dá)升高，腫瘤細(xì)胞受到抑制。
其它對AOM/DSS誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌小鼠進(jìn)行的多項研究顯示，多種其它益生元也表現(xiàn)出抗結(jié)直腸癌的潛力，包括鞣花酸、花青素、低聚半乳糖等。
因此，益生菌和益生元在未來的抗癌治療中都將發(fā)揮重要作用。
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