研究發(fā)現(xiàn)，益生菌有能幫助抑郁癥患者走出陰霾的作用
抑郁癥是世界范圍內(nèi)的一種常見疾病，估計全球有3.8%的人口受到影響。這是一個嚴重的醫(yī)療和社會問題，造成個人痛苦、生產(chǎn)力損失、醫(yī)療費用增加和高自殺風險。
接受抗抑郁治療的患者數(shù)量每年都在增加，然而，只有60-70%的患者對標準的抗抑郁藥物治療有反應，這意味著難治性抑郁癥可能高達臨床抑郁癥患者的1/3。因此，有必要繼續(xù)尋找可能的病理機制，以找到新的、有效的、安全的治療方法。最近，營養(yǎng)干預，包括使用益生菌來控制抑郁癥，已經(jīng)成為研究人員尋找治療抑郁癥新方法的新課題。
微生物-腸-腦軸與抑郁癥
目前，人們認為抑郁癥是由多種分子機制的復雜相互作用所引起的，主要包括神經(jīng)遞質(zhì)減少、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的異常應激、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）水平下降、腸道促炎反應增加以及腸道菌群通過迷走神經(jīng)與大腦相互作用。它們與腸腦軸和腸道菌群之間的相互作用有著復雜的聯(lián)系，通常被稱為微生物-腸-腦軸。微生物-腸-腦軸調(diào)節(jié)的通路會通過影響神經(jīng)元、內(nèi)分泌和免疫過程來影響神經(jīng)行為結(jié)果。
微生物-腸-腦軸的改變與胃腸道問題、精神健康問題和神經(jīng)系統(tǒng)疾病組成三位一體交聯(lián)。腸道菌群失調(diào)可能導致腸道菌群組成和功能的改變，從而影響代謝物的產(chǎn)生，進而影響神經(jīng)元活動、免疫和腸道炎癥。
在抑郁癥患者中，腸道菌群中的擬桿菌屬（Bacteroides）豐度增加，而布勞特氏菌屬（Blautia）、棲糞桿菌屬（Faecalibacterium）和糞球菌屬（Coprococcus）豐度減少。大量研究提供了確鑿的證據(jù)，表明腸道菌群失調(diào)可能導致抑郁癥的發(fā)生。例如，將抑郁癥患者的糞便菌群移植到健康的嚙齒動物體內(nèi)，會導致它們出現(xiàn)抑郁樣行為，因此，腸道菌群失調(diào)先于抑郁癥的發(fā)病，并可能促進抑郁癥的發(fā)生。
雖然腸道菌群的改變可能在精神疾病早期表現(xiàn)出來，并可能導致其發(fā)病，但持續(xù)的病理改變可能會進一步破壞腸道菌群環(huán)境，形成惡性循環(huán)。
1、腸道微生物代謝物與抑郁癥
越來越多的臨床前和臨床研究強調(diào)，特定微生物代謝物的組成變化會通過調(diào)節(jié)腸腦軸與抑郁癥的發(fā)生和進展有關。腸道菌群是不同代謝物的豐富來源，這些代謝物通過腸腦軸在腸道與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的交流中充當化學工具箱，其水平可能部分反映腸道微生物的代謝能力。
這些代謝物包括色氨酸、γ-氨基丁酸（GABA）、組胺、短鏈脂肪酸（SCFAs）、5-羥色胺、多巴胺和乙酰膽堿（ACh）。微生物代謝物的多方面作用對維持精神狀態(tài)所必需的多種機制產(chǎn)生影響，包括免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的成熟、營養(yǎng)代謝的調(diào)節(jié)以及外源化合物轉(zhuǎn)化的促進。此外，微生物代謝物在維護腸道屏障的完整性、增強黏膜層的彈性、阻止有害病原體和毒素滲入血液等方面發(fā)揮著關鍵作用。
短鏈脂肪酸
短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，是由于部分和不可消化的多糖（比如膳食纖維或抗性淀粉）發(fā)酵而在結(jié)腸近端大量存在的一種脂肪酸。短鏈脂肪酸可穿過血腦屏障到達中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使腸道菌群與宿主大腦相互作用。它們通過G蛋白偶聯(lián)受體顯著影響情緒狀態(tài)和認知。
根據(jù)最近的研究，與短鏈脂肪酸產(chǎn)生最相關的細菌菌株是擬桿菌門細菌以及厚壁菌門的特定細菌物種。直腸真桿菌、糞便羅斯拜瑞氏菌、霍氏真桿菌和普氏棲糞桿菌是腸道中主要的產(chǎn)丁酸菌，而韋榮球菌屬、乳桿菌屬、擬桿菌屬和丙酸桿菌屬是主要的產(chǎn)丙酸菌。然而，乙酸的產(chǎn)生通常是由各種細菌類別進行。
短鏈脂肪酸是結(jié)腸細胞的主要能量來源，通過促進粘蛋白的產(chǎn)生和加強緊密連接來維持腸道屏障，調(diào)節(jié)炎癥反應，影響腸動力，并控制食欲調(diào)節(jié)激素、肽YY （PYY）和胰高血糖素樣肽1 （GLP-1）。
短鏈脂肪酸調(diào)節(jié)全身功能的另一種機制是通過抑制組蛋白去乙酰化酶的活性，從而促進各種細胞中核小體組蛋白中賴氨酸殘基的乙?；?。
短鏈脂肪酸也可能被吸收到血液中，并作為某些代謝物（比如5-羥色胺和GABA）的底物，還可能參與糖異生和脂肪生成。
短鏈脂肪酸在壓力相關病理中也扮演著關鍵角色，特別是焦慮和抑郁相關表型。此外，增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生可改善神經(jīng)炎癥并刺激參與大腦神經(jīng)可塑性的腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的產(chǎn)生。
在大多數(shù)情況下，抑郁癥小鼠和抑郁癥患者糞便中的短鏈脂肪酸含量都有所下降。糞菌移植是重建腸道菌群和宿主功能的有效方法。多項研究表明，將應激小鼠的糞便細菌移植到無菌小鼠會導致受體小鼠出現(xiàn)抑郁樣行為。此外，補充短鏈脂肪酸可以改善慢性社會心理應激導致焦慮和抑郁樣表型以及隨之而來的行為改變。
短鏈脂肪酸也可能影響表觀遺傳修飾，特別是丁酸，它會導致腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中基因表達的改變。例如，有報道稱丁酸鈉可以改善腸上皮屏障損傷，減輕社交行為缺陷，并改善小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)保護功能。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)中小膠質(zhì)細胞的穩(wěn)態(tài)也受到短鏈脂肪酸的調(diào)節(jié)。缺乏短鏈脂肪酸受體FFAR2的小鼠會表現(xiàn)出與無菌環(huán)境下飼養(yǎng)的小鼠相似的小膠質(zhì)細胞缺陷。因此，腸道細菌在控制小膠質(zhì)細胞成熟和功能方面也起著至關重要的作用。
犬尿氨酸途徑代謝物和神經(jīng)遞質(zhì)
腸道菌群產(chǎn)生的另一類代謝物是通過犬尿氨酸途徑合成的色氨酸衍生物。厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和梭桿菌門五個細菌門都與色氨酸代謝有關。參與色氨酸代謝的細菌包括厚壁菌門的產(chǎn)氣腸桿菌、泥渣梭菌、破傷風梭菌、緩腐梭菌、雙酶梭菌和壞名梭菌，以及擬桿菌門、梭桿菌門和變形菌門的成員。某些腸道細菌，比如乳桿菌屬、乳球菌屬、鏈球菌屬和克雷伯氏菌屬，可增加色氨酸合成酶的基因表達，導致5-羥色胺的產(chǎn)生增加。此外，有研究報道，嗜黏蛋白阿克曼氏菌及其細胞外囊泡通過腸腦軸影響海馬和結(jié)腸中5-羥色胺信號轉(zhuǎn)導和代謝相關基因的mRNA表達。
腸腦軸參與兩個關鍵過程：（1）色氨酸轉(zhuǎn)化為神經(jīng)遞質(zhì)5 -羥色胺，對大腦和腸道功能發(fā)揮有益作用；（2）色氨酸代謝途徑產(chǎn)生犬尿氨酸、色胺和吲哚，它們發(fā)揮神經(jīng)內(nèi)分泌和免疫調(diào)節(jié)作用。在吲哚胺-2,3-雙加氧酶的影響下，色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿氨酸、喹啉酸和3-羥基犬尿氨酸，導致色氨酸和5-羥色胺耗竭，加重情緒性疾病和抑郁癥的癥狀。
色氨酸衍生的單胺類，比如色胺和5-羥色胺，通過激活5-羥色胺受體5-HT4R和5-HT3R來促進腸道蠕動。在腸道內(nèi)，腸嗜鉻細胞在色氨酸羥化酶1 （TPH1）的幫助下合成5 -羥色胺，而TPH1 mRNA的表達由腸道菌群，特別是短鏈脂肪酸所促進。然后，5 -羥色胺通過5 -羥色胺選擇性再攝取轉(zhuǎn)運體被腸上皮吸收，從而影響腸神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和信號傳導。最近的研究表明，腸道菌群產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)腸道5-羥色胺能系統(tǒng)中發(fā)揮作用，影響5 -羥色胺選擇性再攝取轉(zhuǎn)運體以及5-HT1A、5-HT2B和5-HT7受體的活性和表達。
大多數(shù)5-羥色胺是在腸道中產(chǎn)生的，腸道中5-羥色胺的水平對大腦中5-羥色胺的水平?jīng)]有直接影響，因為5-羥色胺不能通過血腦屏障。然而，研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群實際上可以影響大腦5-羥色胺能系統(tǒng)，因為與常規(guī)飼養(yǎng)的擁有正常腸道菌群的小鼠相比，雄性無菌小鼠海馬中5-羥色胺及其主要代謝物5-羥基吲哚乙酸的水平顯著增加。這些機制共同代表了腸道菌群及其與5-羥色胺能系統(tǒng)的相互作用所介導的潛在抗抑郁途徑。
除5-羥色胺外，腸道細菌還可以影響多巴胺、乙酰膽堿和GABA等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)，影響它們在大腦中的可用性。特定的細菌物種，比如糞腸球菌和屎腸球菌，通過左旋多巴的脫羧作用參與多巴胺的產(chǎn)生。擬桿菌可以通過谷氨酸脫羧酶系統(tǒng)直接產(chǎn)生GABA，作為對酸脅迫的保護反應。此外，雙歧桿菌和乳桿菌也能夠產(chǎn)生GABA，增強大腦網(wǎng)絡中的抑制途徑。腸道產(chǎn)生的GABA可影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)的GABA能信號，影響腸動力。某些腸道細菌，比如植物乳桿菌和枯草芽孢桿菌，可產(chǎn)生乙酰膽堿前體并影響乙酰膽堿代謝。
2、腸道菌群與中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能和血腦屏障通透性
腸道菌群可以影響血腦屏障的完整性和功能，潛在地影響包括神經(jīng)活性因子在內(nèi)的各種物質(zhì)進入大腦。
壓力、腸道菌群和血腦屏障破壞之間存在密切聯(lián)系。研究表明，嚙齒類動物的慢性社交挫敗應激和習得性無助會通過降低緊密連接蛋白的表達導致血腦屏障完整性受損，從而導致促炎細胞因子大量浸潤到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。產(chǎn)后定植產(chǎn)丁酸的丁酸梭菌或產(chǎn)乙酸和產(chǎn)丙酸的多形擬桿菌可以降低無菌條件導致的血腦屏障通透性增加和緊密連接蛋白下調(diào)。此外，血-腦脊液屏障的完整性與腸道菌群之間也存在關聯(lián)，無菌小鼠腦室內(nèi)脈絡叢上皮區(qū)域的緊密連接蛋白減少。
迷走神經(jīng)是連接腸道和腸道神經(jīng)系統(tǒng)與腦干的重要通道。這條通路促進了與胃腸道功能相關的信號向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞。迷走神經(jīng)的感覺纖維，在腸道內(nèi)壁配備了專門的受體，可以檢測腸道菌群觸發(fā)或產(chǎn)生的信號。該途徑可以檢測特定代謝物、微生物副產(chǎn)物、來自腸道神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)、細胞因子或腸道激素的存在。
例如，迷走神經(jīng)具有跨膜分子傳感器，包括GPR41和GPR43等G蛋白偶聯(lián)受體，可以被短鏈脂肪酸激活。5-羥色胺、GABA和谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，受到迷走感覺神經(jīng)元中微生物代謝物與特定受體結(jié)合的影響。對微生物信號作出反應而產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)可以影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道內(nèi)的神經(jīng)信號。當腸道菌群產(chǎn)生代謝物或產(chǎn)生信號分子時，迷走神經(jīng)的感覺纖維可以檢測到這些信號并將其傳遞到大腦，傳遞腸道狀態(tài)和有關微生物活動的信息。
3、微生物-腸-腦軸失調(diào)與抑郁癥
應激會顯著擾亂腸道穩(wěn)態(tài)，改變腸道菌群組成。慢性應激會使人類腸道中棲糞桿菌屬和梭菌屬水平升高，同時使乳桿菌屬和雙歧桿菌屬細菌減少。
在慢性應激小鼠模型中，應激抵抗小鼠中發(fā)現(xiàn)了較高水平的雙歧桿菌，而易感小鼠中雙歧桿菌水平低于檢出限。此外，口服雙歧桿菌可以顯著增加應激抵抗小鼠的數(shù)量，也就是說，雙歧桿菌可以顯著增加小鼠的抗壓能力。因此，補充雙歧桿菌可能可以預防人類因壓力而引起的抑郁癥的發(fā)生。
最新研究揭示了小鼠的抗壓能力與腸道菌群組成之間的相關性。應激抵抗小鼠的乳桿菌屬和阿克曼氏菌屬細菌水平較高，但擬桿菌屬、擬普雷沃氏菌、螺桿菌屬、Lachnoclostridium屬、布勞特氏菌屬、羅斯氏菌屬、Colidextibacter屬和毛螺菌科水平較低。在這項研究中，對應激敏感的小鼠表現(xiàn)出腸道通透性增加，結(jié)腸內(nèi)免疫反應增強，血清促炎細胞因子水平升高。此外，它們的海馬區(qū)表現(xiàn)出小膠質(zhì)細胞激活增加，小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的相互作用被破壞，突觸可塑性降低。移植應激敏感小鼠的糞便菌群可以破壞受體小鼠的小膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元的相互作用，損害海馬的突觸可塑性，導致應激暴露后出現(xiàn)抑郁樣行為。因此，腸道菌群可能通過調(diào)節(jié)海馬體內(nèi)的小膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元相互作用來調(diào)節(jié)對慢性心理應激的適應能力。
最近的研究表明，微生物-腸-腦軸通過與迷走神經(jīng)的相互作用促進抑郁癥的發(fā)生，切除迷走神經(jīng)會影響糞菌移植對應激相關行為的影響。急性應激會觸發(fā)下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感腎上腺-髓質(zhì)通路的激活，導致應激激素過量產(chǎn)生，主要是皮質(zhì)醇和兒茶酚胺。應激激素水平升高會激活交感腎上腺-髓質(zhì)通路并刺激脂類分解和肝糖原分解過程，導致血管收縮和血壓升高，而下丘腦-垂體-腎上腺軸的慢性激活導致炎癥細胞因子表達水平的改變。此外，應激相關激素可能直接導致腸道和口腔菌群的改變。
有趣的是，在經(jīng)歷急性或慢性壓力的個體中，補充乳桿菌或雙歧桿菌的特定菌株可以降低皮質(zhì)醇水平，比如羅伊氏乳桿菌。同時，鼠李糖乳桿菌可導致焦慮樣行為減少，樹突狀細胞激活減輕，IL-10+調(diào)節(jié)性T細胞水平升高。一項臨床前研究表明，口服雙歧桿菌可以誘導抗壓能力。按照每天每公斤體重10mg的劑量補充雙歧桿菌，持續(xù)20天，可增強小鼠對慢性社交挫敗應激的抵抗力，并減輕抑郁癥狀。另一方面，嚙齒糞桿菌（Faecalibaculum rodentium）和微生物-腸-腦軸在應激易感性和抗壓能力中也起著重要作用。嚙齒糞桿菌導致的Ephx2基因敲除小鼠抑郁樣行為和炎癥，可以通過切除膈下迷走神經(jīng)來預防。此外，產(chǎn)氣莢膜梭菌可以通過破壞血腦屏障進入大腦來降低神經(jīng)元的活力和抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。
4、腸道菌群和炎癥
腸道菌群對免疫系統(tǒng)有著深遠的影響，從而塑造大腦內(nèi)的炎癥反應和狀態(tài)，協(xié)調(diào)調(diào)節(jié)免疫反應的復雜相互作用，促進對共生微生物的耐受性，并有助于維持免疫穩(wěn)態(tài)。一個多樣化的腸道菌群對于強健的免疫功能和適當?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)是必不可少的。
精神疾病也與腸道菌群的變化有關，并與抗炎或促炎功能有關。一項涉及1519名診斷為各種精神障礙（比如重度抑郁癥、雙相情感障礙、精神病、精神分裂癥、神經(jīng)性厭食癥、焦慮癥、強迫癥、創(chuàng)傷后應激障礙和注意力缺陷/多動障礙）的患者的薈萃分析顯示，微生物多樣性存在一致的差異。具體來說，與健康對照相比，抑郁癥患者的有益抗炎細菌（比如棲糞桿菌和糞球菌）水平降低，而促炎細菌（比如愛格士氏菌）水平增加。因此，抑郁癥的特點是產(chǎn)生抗炎化合物的細菌減少，同時促炎微生物豐度增加。
全身性炎癥反應的主要原因是腸道通透性增加，這種情況通常被稱為腸漏。腸漏發(fā)生的機制主要是腸道菌群紊亂、腸屏障破壞和腸細胞損傷，導致全身性炎癥，這對抑郁癥的病理生理至關重要。由于腸漏的發(fā)生，革蘭氏陰性細菌脂多糖（LPS，又稱為內(nèi)毒素）易位到血液中引發(fā)免疫反應。LPS是多種效應細胞合成促炎分子的有力刺激物，包括免疫細胞（主要是巨噬細胞、肥大細胞和T細胞）和中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞（比如星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元）。
此外，由于血腦屏障通透性增加，LPS代表了腸道菌群失調(diào)和神經(jīng)炎癥之間的分子聯(lián)系。LPS誘導細胞產(chǎn)生的促炎分子包括嗜酸細胞活化趨化因子、組胺、肝素、羧肽酶、類胰蛋白酶、硫酸軟骨素、白細胞介素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、巨噬細胞趨化肽-1（MCP-1）、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、干細胞因子（SCF）、血小板活化因子（PAF）、白三烯4 （LTC4）、以及調(diào)節(jié)激活正常T-細胞表達分泌因子（RANTES）。
所有這些促炎分子，由于分子小，可以通過各種機制自由通過血腦屏障。更重要的是，促炎介質(zhì)濃度的增加可能會影響犬尿氨酸途徑必需酶的活性，比如吲哚胺-2,3-雙加氧酶。
眾所周知，具有促炎表型的腸道菌群會促進免疫細胞過度激活。腸上皮細胞表達多種模式識別受體，與特定的微生物來源的成分結(jié)合，比如病原相關分子模式和損傷相關分子模式。在腸道中，模式識別受體在調(diào)節(jié)常駐菌群的組成方面起著至關重要的作用。模式識別受體會誘導炎癥信號，促進細胞增殖以應對黏膜損傷，并有助于消除病原體和受損或死亡細胞。模式識別受體還介導抗原特異性適應性免疫反應，并通過觸發(fā)B細胞中的免疫球蛋白同型轉(zhuǎn)換來增加IgA的產(chǎn)生。
當模式識別受體受到刺激時，通過外周和中樞炎癥途徑進行的通信會受到許多炎癥相關蛋白的調(diào)節(jié)，包括炎性小體和細胞質(zhì)多蛋白復合物，它們是在模式識別受體的參與下誘導的。它們的組裝是由細胞內(nèi)NOD樣受體NLRP1、NLRP3、NLRC4或AIM2的激活所啟動的，這些受體都是為了對細胞質(zhì)中出現(xiàn)的微生物產(chǎn)物作出反應。在腸道中，炎性小體形成功能失調(diào)與腸腦軸的免疫病理和慢性腸道炎癥有關。
益生菌和健康飲食模式對抑郁癥的影響
有的益生菌在攝入足夠數(shù)量時能夠?qū)λ拗鞯木窠】涤幸?，這些益生菌積極影響腸道屏障參數(shù)，調(diào)節(jié)腸道相關淋巴組織區(qū)域的免疫反應。它們的有益作用包括降低皮質(zhì)醇水平和HPA軸的活動，以及調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)刺激。下面我們來看看動物和人類研究都發(fā)現(xiàn)了啥？
1、臨床前動物模型研究
科學家通過使用腸道病原體感染小鼠和大鼠并研究其行為，已經(jīng)確定了腸道菌群組成會影響動物的行為。腸道菌群組成的任何變化都可能導致微生物產(chǎn)生LPS，從而激活炎癥反應，產(chǎn)生的促炎細胞因子會向迷走神經(jīng)發(fā)送信號，從而連接到HPA軸，影響行為。
行為測試表明，益生菌可以降低嚙齒動物抑郁行為的強度。在心肌梗死引起的抑郁模型中，補充益生菌可有效減少行為缺陷和情緒記憶加工。補充益生菌也可以恢復母子分離大鼠的正常發(fā)育和情緒穩(wěn)定性。此外，補充瑞士乳桿菌R0052和鼠李糖乳桿菌R0011可有效降低應激對幼鼠的代際效應。補充瑞士乳桿菌R0052也可減少由慢性應激引起的與神經(jīng)可塑性和神經(jīng)發(fā)生相關的缺陷，并通過降低皮質(zhì)醇和兒茶酚胺水平而降低HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)的活性。使用由瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175組成的益生菌可顯著降低慢性應激引起的內(nèi)臟超敏反應，這與皮質(zhì)酮、去甲腎上腺素和腎上腺素水平的降低相關。
研究還確定了不同益生菌菌株的積極作用。我國臺灣的研究團隊調(diào)查了植物乳桿菌PS128在早期生活應激小鼠和正常成年小鼠中的作用：曠場試驗表明，植物乳桿菌PS128可以增加早期生活應激小鼠和正常成年小鼠的運動活動；在高架十字迷宮測試中，植物乳桿菌PS128有助于減少正常成年小鼠的焦慮行為，但早期生活應激小鼠沒有；在強迫游泳試驗和糖水偏好試驗中，早期生活應激小鼠的抑郁樣行為減少，而正常成年小鼠沒有。在基礎和應激狀態(tài)下，植物乳桿菌PS128也可以降低早期生活應激誘導的小鼠血清皮質(zhì)酮升高，但對正常成年小鼠沒有影響。此外，植物乳桿菌PS128降低了早期生活應激小鼠血清中的炎癥細胞因子水平，增加了抗炎細胞因子水平。植物乳桿菌PS128處理的早期生活應激小鼠和正常成年小鼠前額皮質(zhì)多巴胺水平顯著升高，而5-羥色胺水平僅在正常成年小鼠中升高。
我國江南大學進行的另一項研究證實了短雙歧桿菌CCFM1025對抑郁癥動物模型的有益作用。研究表明，短雙歧桿菌CCFM1025有助于減少焦慮和抑郁行為。HPA軸反應性引起的炎癥減輕，IL-6和TNF-α水平降低。此外，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子上調(diào)。補充短雙歧桿菌CCFM1025還恢復了腸道菌群的平衡，特別是在放線菌門比變形菌門的比例。
在一項類似的臨床前研究中，研究人員調(diào)查了普氏棲糞桿菌ATCC 27766減輕焦慮和抑郁癥狀的潛力。補充普氏棲糞桿菌ATCC 27766的大鼠盲腸短鏈脂肪酸和血漿IL-10水平均較高，補充普氏棲糞桿菌ATCC 27766也可阻止應激相關影響，比如皮質(zhì)酮、C反應蛋白和IL-6的釋放。
另外，嬰兒雙歧桿菌35624可以糾正母子分離大鼠的免疫反應，逆轉(zhuǎn)其行為缺陷，恢復大腦基底去甲腎上腺素水平。瑞士乳桿菌NS8可改善慢性束縛應激大鼠的焦慮和抑郁樣行為以及認知功能障礙，效果與西酞普蘭相似，甚至且優(yōu)于西酞普蘭。它還可以降低慢性束縛應激大鼠的血漿皮質(zhì)酮和促腎上腺皮質(zhì)激素水平，提高血漿IL-10水平，恢復海馬5-羥色胺和去甲腎上腺素水平，提高海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子mRNA的表達。鼠李糖乳桿菌JB-1可降低應激小鼠的皮質(zhì)酮水平并減少抑郁和焦慮相關的行為。
2、人類臨床研究
成功的臨床前動物模型研究結(jié)果也已轉(zhuǎn)化為人類臨床研究。研究最多的具有抗焦慮和抗抑郁作用的菌株包括乳桿菌、鏈球菌、雙歧桿菌、埃希氏菌和腸球菌。膳食纖維（益生元）可以促進它們的生長和繁殖，比如低聚果糖和低聚半乳糖。因此，不僅僅是活性微生物，其它支持益生菌生長的物質(zhì)（益生元）以及它們的代謝物（后生元），它們通過與人類腸道菌群相互作用，也可以提供健康益處。
研究證實，富含活菌培養(yǎng)物的產(chǎn)品或補充劑，比如兩歧雙歧桿菌、乳雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌、短乳桿菌、干酪乳桿菌、唾液乳桿菌或乳酸乳桿菌，在使用約3-4周后，對改善整體幸福感和抑郁癥狀的嚴重程度具有積極作用。
有研究人員在人和動物模型中研究了應激條件下干酪乳桿菌代田株對腸腦相互作用的影響。在臨床研究部分，正在準備一項重要考試的健康醫(yī)學生連續(xù)8周每天補充干酪乳桿菌代田株發(fā)酵乳或未發(fā)酵乳安慰劑。在實驗期間，參與者被要求完成關于任何身體不適的每日和每周問卷。此外，在研究開始時、干預后6周、考試前一天和考試結(jié)束后立即收集唾液樣本以測量皮質(zhì)醇水平。作者觀察到，在考試前一天，益生菌組的皮質(zhì)醇水平從基線的變化明顯低于安慰劑組。在軀體癥狀方面，補充干酪乳桿菌代田株的受試者流感樣癥狀和腹部癥狀的發(fā)生率明顯低于安慰劑組，這再次證明了益生菌的積極作用。
在另一項研究中，為了確定每天補充干酪乳桿菌代田株對運動員壓力和焦慮的影響，20名男性運動員每天補充含有1×109 CFU干酪乳桿菌代田株的益生菌，持續(xù)8周。 在研究開始、第4周和第8周，使用焦慮量表和壓力水平量表測量焦慮和感知壓力。研究發(fā)現(xiàn)，每日補充益生菌可顯著降低焦慮和感知壓力水平。
另外的研究結(jié)果也表明植物乳桿菌JYLP-326干預是緩解焦慮型大學生的焦慮、抑郁和失眠的有效策略。連續(xù)9周每天補充副干酪乳桿菌可顯著改善抑郁癥患者的便秘和抑郁癥狀。此外，益生菌組的IL-6水平也明顯低于安慰劑組。
一項對40名抑郁癥患者進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，他們被隨機分為兩組，分別補充由嗜酸乳桿菌（2×109 CFU/g）、干酪乳桿菌（2×109 CFU/g）和兩歧雙歧桿菌（2×109 CFU/g）組成益生菌膠囊和安慰劑，為期8周。與安慰劑組相比，補充益生菌的患者貝克抑郁量表評分顯著降低。
在診斷為難治性重度抑郁癥的患者的膳食中添加益生菌丁酸梭菌與抗抑郁藥物聯(lián)合使用，可顯著降低漢密爾頓抑郁量表評分。
瑞士乳桿菌R0052和長雙歧桿菌R0175以及植物乳桿菌299v，可以顯著降低HPA軸對壓力的反應，表現(xiàn)為唾液皮質(zhì)醇水平降低。
此外，經(jīng)常飲用含嗜酸乳桿菌LA5和乳雙歧桿菌BB12菌株的益生菌酸奶，以及在飲食中添加含有干酪乳桿菌、嗜酸乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、保加利亞乳桿菌、短雙歧桿菌、長雙歧桿菌和嗜熱鏈球菌的多菌株益生菌，6周后，70名石化工人的健康參數(shù)和抑郁、焦慮和壓力量表評分顯著改善。
另一方面，一項研究評估了補充24周滅活的格氏乳桿菌CP2305的結(jié)果，結(jié)果表明，與安慰劑相比，它可以通過影響腸道菌群組成，有助于減少焦慮感，并對長期處于壓力下的成年人的睡眠質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。
一項對13項研究的薈萃分析證實，調(diào)節(jié)腸道群的策略，比如益生菌，可能成為治療輕度至中度抑郁癥的新方法。益生菌的抗抑郁作用明顯優(yōu)于益生元和共生菌。有趣的是，性別對治療的反應很重要。女性占比較低的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥狀評分下降幅度較大。
還有研究調(diào)查了合生元的作用，這是一種益生菌和益生元的結(jié)合。在本研究中，32名志愿者連續(xù)12周每天補充合生元，其中含有5.0×109 CFU副干酪乳桿菌HII01和5.0×109 CFU乳雙歧桿菌以及5g低聚半乳糖和5克低聚果糖。結(jié)果表明，那些自認為沒有壓力的參與者，補充合生元顯著降低了色氨酸水平，同時增加了TNF-α，5-羥基吲哚乙酸的水平以及短鏈脂肪酸的數(shù)量，包括乙酸和丙酸。重要的是，壓力組和無壓力組的應激激素皮質(zhì)醇和LPS水平均有所降低，而抗炎介質(zhì)IL-10和免疫球蛋白A （IgA）水平顯著升高，因此，合生元補充劑可能通過調(diào)節(jié)HPA軸來幫助減輕壓力受試者的負面情緒，并且還能夠減少體內(nèi)的炎癥。
然而，應該注意的是，這種影響在沒有壓力的人身上可能不那么明顯。在這項研究中，沒有壓力的參與者補充合生元在改善情緒方面沒有那么大的好處，但它仍然對益生菌代謝物的水平有積極影響，比如短鏈脂肪酸和色氨酸分解代謝。
益生元是不可消化的食物成分，它們會刺激腸道中有益細菌的生長或活動。一項對27名抑郁癥患者進行的為期8周的益生元低聚半乳糖治療，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的抗抑郁效果。雖然單獨補充益生元并不能顯著減輕抑郁癥狀，但在益生菌中添加益生元菊粉對心理結(jié)果和炎癥生物標志物具有積極影響。
膳食纖維在調(diào)節(jié)腸腦軸方面也有重要作用，是均衡飲食的重要組成部分。研究證實了膳食纖維攝入量與抑郁癥風險之間的聯(lián)系。一項對69000多名絕經(jīng)后女性的觀察性研究結(jié)果表明，高膳食纖維攝入量（每天約21克）可使3年后抑郁癥狀的風險降低14%。相比之下，膳食纖維攝入量相對較低的人（每天約14克）的風險僅降低了4%。有趣的是，增加可溶性纖維的攝入量，而不是不溶性膳食纖維，與男性和女性抑郁癥狀的發(fā)生率降低有關。此外，從蔬菜（包括大豆制品）中增加膳食纖維與男女患抑郁癥的風險較低有關。
膳食纖維是健康飲食的關鍵組成部分，而且與碳水化合物、脂肪或蛋白質(zhì)等其它營養(yǎng)物質(zhì)不同，它不能被人體消化系統(tǒng)所消化。因此，它會完整地進入大腸，被生活在那里的細菌部分或完全發(fā)酵。腸道菌群發(fā)酵膳食纖維會產(chǎn)生生物活性分子，比如短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸。腸道菌群中最主要的兩種細菌是擬桿菌門和厚壁菌門，前者能產(chǎn)生更多的乙酸和丙酸，后者能產(chǎn)生更多的丁酸。許多研究人員認為，細菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是膳食纖維影響炎癥的主要機制之一，從而影響與之相關的疾病風險，包括抑郁癥。
Omega-3脂肪酸是細胞膜的重要組成部分，尤其是存在于大腦結(jié)構(gòu)中的那些，因為事實證明，大腦灰質(zhì)在其結(jié)構(gòu)中可以含有高達50%的多不飽和脂肪酸，其中33%是omega-3脂肪酸，主要是二十二碳六烯酸（DHA）和二十碳五烯酸（EPA）。由于DHA和EPA在大腦活動中的重要作用，它們的缺乏與大腦功能紊亂以及神經(jīng)遞質(zhì)（特別是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺）產(chǎn)生不足有關也就不足為奇了。例如，DHA缺乏與5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的傳遞受損有關，而這反過來又對抑郁癥等情緒障礙的發(fā)生至關重要。補充omega-3脂肪酸可以幫助保存和恢復腸道菌群在經(jīng)歷病理條件（例如，抗生素治療）后的正常功能。這與雙歧桿菌的增加和腸桿菌的減少有關，這反過來也可能影響一個人的行為。
為了防止omega-3脂肪酸缺乏所帶來的負面影響，建議定期將其作為飲食的一部分（例如，每周吃1-2次富含脂肪的魚類）或適當補充，每天應提供至少250毫克的omega-3脂肪酸。 事實證明，經(jīng)常吃魚的人不太容易患抑郁癥。同樣，補充魚油形式的omega-3脂肪酸也有助于減輕抑郁癥狀。此外，根據(jù)老年抑郁量表的測量，每周定期吃約300克魚（每周3次以上）的老年人患抑郁癥的風險比從不吃魚或很少吃魚的老年人低66%。有趣的是，在那些吃油炸魚的人身上觀察到相反的效果，他們的抑郁癥狀增加的風險更高。
多酚是植物中天然存在的多種化合物，它們以抗氧化特性和潛在的健康益處而聞名，包括神經(jīng)保護。研究人員在暴露于各種神經(jīng)毒性應激源的大鼠神經(jīng)原代培養(yǎng)細胞中，研究了綠原酸及其主要代謝物咖啡酸、阿魏酸和奎寧酸的神經(jīng)保護作用。 研究表明，綠原酸和咖啡酸對硝普鈉誘導的神經(jīng)細胞硝化應激具有顯著的保護作用。此外，咖啡酸和阿魏酸對谷氨酸引起的興奮性毒性具有顯著的保護作用。值得注意的是，咖啡酸在廣泛的應激源中顯示出保護作用，包括過氧化氫誘導的氧化應激、興奮性毒性、內(nèi)源性凋亡、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和蛋白酶體抑制。
黃芩苷是一種主要從黃芩根中提取的類黃酮化合物，具有神經(jīng)保護和增強認知的作用。這些作用包括抗氧化應激、抗興奮性毒性、抗凋亡和抗炎作用，以及促進神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)元保護因子的表達。黃芩苷作為一種支持缺血性中風、阿爾茨海默病和帕金森病治療的化合物表現(xiàn)出了抗焦慮和抗抑郁的潛力。
姜黃素是香料姜黃中的主要活性成分，研究表明姜黃素在影響神經(jīng)遞質(zhì)水平、炎癥途徑、興奮性毒性、神經(jīng)可塑性、HPA軸紊亂、胰島素抵抗、氧化應激和硝化應激以及內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等方面發(fā)揮作用，這些都可能參與抑郁癥的發(fā)病機制。
芹糖甘草苷是來源于甘草的一種類黃酮化合物，最近的一項研究調(diào)查了它在炎癥性腸病中的作用，這種疾病會導致患者抑郁。結(jié)果表明，芹糖甘草苷可顯著改善結(jié)腸炎小鼠的整體狀況，減輕相關抑郁行為。它還可以降低促炎細胞因子的表達，調(diào)節(jié)Treg/Th17的分化，增加炎癥結(jié)腸組織中短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。重要的是，移植芹糖甘草苷處理小鼠的糞便菌群也可以改善Treg/Th17平衡，因此，腸道菌群在該化合物的作用機制中發(fā)揮重要作用。
總結(jié)
微生物-腸-腦軸是連接腸道、腸道菌群和大腦的復雜通信網(wǎng)絡，影響健康和疾病的各個方面。腸道菌群失調(diào)可以顯著影響微生物-腸-腦軸，導致腸道菌群組成和功能的改變。腸道菌群在營養(yǎng)物質(zhì)的消化和吸收中發(fā)揮著重要作用，新出現(xiàn)的證據(jù)表明腸道菌群及其代謝物對大腦功能和神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)具有重要影響，它會影響精神疾病的發(fā)生，特別是抑郁和焦慮等疾病。
人類飲食的變化，包括飲食模式、飲食習慣和食品加工，極大地影響了腸道健康。此外，現(xiàn)代生活及其對腸道菌群的影響也使人類疾病的范圍發(fā)生了根本性的變化，從傳統(tǒng)的感染性疾病轉(zhuǎn)移到日益頻繁的心理疾病，比如抑郁癥。近幾十年來，心理疾病已經(jīng)成為嚴重影響個人的日常生活和工作的重大公共衛(wèi)生問題，日益受到關注。心理疾病的發(fā)病率越來越高，現(xiàn)在甚至越來越多的兒童和青少年需要接受藥物和心理治療以及心理教育干預。
確保健康的飲食和保持最佳的腸道功能對維持心理健康至關重要。益生菌對腸道屏障、免疫反應、皮質(zhì)醇水平和下丘腦-垂體-腎上腺軸具有積極作用，因而在抑郁癥的治療中表現(xiàn)出極大的潛力。特定益生菌菌株的使用似乎可以使免疫反應正常化，恢復健康的腸道菌群，從而逆轉(zhuǎn)抑郁行為，然而這種積極可行的治療方式在很大程度上卻被忽視。
將益生菌整合到日常飲食中或許將成為維持身心健康的一個重要方面，它已經(jīng)成為解決心理健康問題的有希望的藥物，為幫助抑郁癥患者走出陰霾提供了新的方法，特別是在傳統(tǒng)治療無效的情況下。長期的工作和生活壓力通常讓我們感到心情郁悶，嚴重的話可能導致抑郁癥的發(fā)生，或許補充一些益生菌就能輕松化解。以后，治療抑郁癥我們可能不需要復雜的藥物，我們也可以免去對藥物副作用的困擾，我們需要做的僅僅是保護好我們的腸道微生物。改變我們的飲食，養(yǎng)好我們的腸道微生物，或許就可以輕松的助我們身體健康和心情舒暢。
圖片均來自網(wǎng)絡
參考資料：Dziedzic A, et al. The Power of Psychobiotics in Depression: A Modern Approach through the Microbiota–Gut–Brain Axis: A Literature Review. Nutrients. 2024; 16(7):1054.
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