益生菌是如何幫助對(duì)抗慢性肝??？
肝臟作為人體的重要器官，執(zhí)行著許多重要的功能，比如控制血液中的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的數(shù)量，合成蛋白質(zhì)，產(chǎn)生膽固醇和膽汁，并將一些激素轉(zhuǎn)化為活性的形式。它也是我們體內(nèi)主要的解毒器官，某些有毒物質(zhì)會(huì)隨著血液進(jìn)入肝臟內(nèi)，生成比原來(lái)毒性低的物質(zhì)后，經(jīng)由膽汁或尿排出體外。在正常的活動(dòng)中，它處理大量的毒素和自由基的積累。
人們的肝臟一旦受到損傷，就會(huì)導(dǎo)致我們的身體狀況嚴(yán)重下滑，因此保護(hù)肝臟健康是我們所必須要關(guān)注的一個(gè)方面。非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病是世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因。由于目前的藥物治療不足以治療這些疾病，因此需要新的治療策略。
非酒精性脂肪性肝病
非酒精性脂肪性肝病的特點(diǎn)是肝細(xì)胞中過(guò)多的脂肪堆積或脂肪變性。非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷上升，全球每四個(gè)人中就有一個(gè)人有脂肪肝，它被認(rèn)為是世界范圍內(nèi)慢性肝病的主要原因之一。其病因與代謝綜合征有關(guān)，包括肥胖、胰島素抵抗、血脂異常和高血壓。然而，近年來(lái)，腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病中的致病作用已經(jīng)變得越來(lái)越明顯。
非酒精性脂肪性肝病的范圍很廣，包括最輕微的和潛在可逆的非酒精性脂肪肝，也就是每次組織學(xué)或影像學(xué)檢查至少有5%的肝臟脂肪。非酒精性脂肪性肝病的脂肪變性通常為大泡性脂肪變性，但是約10%的非酒精性脂肪性肝病患者存在小泡性脂肪變性。非酒精性脂肪性肝病的一種更嚴(yán)重的形式是非酒精性脂肪性肝炎，其特征是更多的疾病活動(dòng)，包括肝小葉炎癥和肝細(xì)胞氣球樣變性。長(zhǎng)期的非酒精性脂肪性肝病可發(fā)展為肝纖維化、肝硬化甚至肝細(xì)胞癌。
雖然許多非酒精性脂肪性肝病患者通常臨床無(wú)癥狀或僅有輕微的非特異性癥狀，比如腹痛，但是它與死亡率和發(fā)病率增加有關(guān)。特別是，更晚期的肝纖維化階段與更差的長(zhǎng)期生存和其它肝臟相關(guān)事件相關(guān)，通常需要肝移植。
生活方式的改變，比如減輕體重、增加體力活動(dòng)、改善飲食、優(yōu)化糖尿病管理等是非酒精性脂肪性肝病的主要管理方式。非酒精性脂肪性肝炎是肝移植最常見(jiàn)的適應(yīng)癥之一。目前還沒(méi)有被批準(zhǔn)的明確的藥物治療方法，因此急需新的治療選擇。
總之，非酒精性脂肪性肝病是慢性肝病的主要原因，并與中長(zhǎng)期肝臟炎癥和纖維化有關(guān)。然而，由于常見(jiàn)的合并癥和有限的治療選擇，這種情況與生存率降低有關(guān)。
酒精性肝病
盡管每個(gè)人的肝毒性酒精劑量閾值各不相同，而且是多因素的，但是過(guò)量飲酒，比如女性每天超過(guò)10克，男性每天超過(guò)20克，是慢性肝病的最常見(jiàn)原因之一，因此也是成人死亡和發(fā)病的主要原因之一。酒精性肝病的病理生理很復(fù)雜，除了遺傳易感性、酒精及其毒性代謝物（包括乙醛）的直接和間接作用外，腸道菌群在疾病過(guò)程中也發(fā)揮重要作用。
與非酒精性脂肪性肝病類似，90%的酒精性肝病患者會(huì)發(fā)生潛在可逆的脂肪變性。伴有肝細(xì)胞氣球樣變性的肝小葉炎癥可導(dǎo)致更嚴(yán)重形式的肝損害，包括酒精相關(guān)性脂肪性肝炎、肝纖維化、肝硬化和最后的惡性腫瘤。
關(guān)于酒精性肝病的治療，戒酒仍然是基礎(chǔ)。僅兩周的戒酒就能顯著改善肝臟脂肪。此外，皮質(zhì)類固醇或己酮可可堿因其抗炎特性已被證明可以改善嚴(yán)重酒精性肝炎患者的生存率。最后的辦法仍是肝移植，通常是在戒酒一段時(shí)間之后。
綜上所述，過(guò)量飲酒也是導(dǎo)致肝臟變性的主要原因之一。雖然很難與非酒精性脂肪性肝病區(qū)分，治療方式也不同，但在癥狀、診斷和結(jié)果方面確實(shí)存在相似之處。
益生菌與肝臟健康
許多肝膽和胃腸道疾病與腸道菌群異常有關(guān)。在無(wú)菌小鼠中，腸道菌群的存在可以加重或減輕實(shí)驗(yàn)性肝臟疾病，這取決于具體的損害。腸道及腸道菌群與肝臟之間的雙向信號(hào)在肝臟疾病的發(fā)生中非常重要。
腸道菌群由數(shù)以萬(wàn)億計(jì)的微生物組成，主要取決于外部因素，特別是飲食和環(huán)境因素。健康的腸道菌群組成及多樣性在促進(jìn)健康和預(yù)防宿主疾病方面發(fā)揮著顯著作用。不健康的生活方式可以破壞腸道菌群平衡，導(dǎo)致潛在致病性微生物的增殖和有益微生物的減少，引發(fā)各種疾病的發(fā)生。它還可能導(dǎo)致微生物過(guò)度生長(zhǎng)，腸道屏障功能和腸道通透性的改變，以及微生物和微生物產(chǎn)物（包括脂多糖）的易位。這會(huì)導(dǎo)致一個(gè)促炎癥的環(huán)境和信號(hào)通路的改變，最終導(dǎo)致肝臟疾病的發(fā)生和進(jìn)展以及器官衰竭。
由于肝臟疾病缺乏有效的藥物干預(yù)，而腸道菌群在肝臟疾病的發(fā)生中發(fā)揮重要作用，腸道菌群特異性干預(yù)成為了近期研究的重點(diǎn)，以改善腸道菌群失調(diào)、腸道通透性、炎癥和代謝功能紊亂。
一些薈萃分析表明，肝臟疾病通過(guò)益生菌輔助治療，可以調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)和完整性，改善葡萄糖代謝、脂質(zhì)譜、免疫功能以及肝臟脂肪變性和肝纖維化。
益生菌能夠減輕肝臟疾病的嚴(yán)重程度，表現(xiàn)為血清升高的谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷氨腺轉(zhuǎn)肽酶水平恢復(fù)正常。它們還能減輕炎癥過(guò)程，比如降低腫瘤壞死因子（TNF）、促炎癥的白細(xì)胞介素（比如IL-1）、C反應(yīng)蛋白或Toll樣受體（TLRs）的水平。此外，它們還可以減少肝纖維化。
益生菌還會(huì)改善多種肝臟代謝過(guò)程，包括葡萄糖代謝和多種脂質(zhì)途徑，降低血清甘油三酯、膽固醇、低密度脂蛋白以及肝臟脂肪積累和脂肪變性。這些代謝變化也與較低的體重增加和較低的體重指數(shù)（BMI）有關(guān)。
肝臟疾病相關(guān)的一些腸道病理特征也會(huì)受益，它們會(huì)改善腸道屏障功能，調(diào)節(jié)腸道菌群組成至更健康的狀態(tài)，降低血清內(nèi)毒素水平，所有這些都有助于改善肝臟健康。
益生菌是如何發(fā)揮作用的？
1、調(diào)節(jié)腸道菌群
非酒精性脂肪性肝病
腸道菌群在非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。健康的腸道菌群按照一定的比例組合，各菌間相互制約，相互依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡，表現(xiàn)為物種多樣性高和有益微生物占優(yōu)勢(shì)。當(dāng)腸道菌群平衡被破壞時(shí)，就會(huì)發(fā)生腸道菌群失調(diào)，腸道菌群數(shù)量和質(zhì)量的變化導(dǎo)致有害的微生物在腸道內(nèi)異常增加或定植。
在非酒精性脂肪性肝病中，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸道屏障功能受損和腸道通透性增加。隨后，微生物和微生物產(chǎn)物（比如LPS）易位進(jìn)入門脈循環(huán)，最終遷移到肝臟。
此外，腸道菌群失調(diào)會(huì)導(dǎo)致腸道內(nèi)源性乙醇產(chǎn)生增加，肝臟中脂肪合成和甘油三酯積累增加。肝臟長(zhǎng)期暴露于這些有害刺激也會(huì)引發(fā)肝臟炎癥和纖維化。微生物產(chǎn)物，包括LPS、肽聚糖、鞭毛蛋白和細(xì)菌DNA等等，會(huì)通過(guò)Toll樣受體激活肝臟的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。Toll樣受體受到微生物產(chǎn)物的刺激會(huì)激活促炎癥信號(hào)通路，釋放多種促炎性細(xì)胞因子，比如TNF、IL-1β和IL-10以及干擾素。
益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)改善飲食誘導(dǎo)的小鼠脂肪性肝炎以及非酒精性脂肪性肝炎患者的病情，因?yàn)樗鼈儨p少了潛在致病微生物的豐度，增加了有益微生物的水平。腸道菌群從失調(diào)向健康狀態(tài)的轉(zhuǎn)變會(huì)減少腸道通透性、內(nèi)源性毒素的產(chǎn)生和微生物向門脈循環(huán)的易位，從而減少促炎癥和促纖維化的肝臟刺激。
減肥也是非酒精性脂肪性肝病患者有效的治療策略之一。益生菌對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌群失調(diào)的改善也與體重減輕有關(guān)。因此，除了減少內(nèi)源性毒素和微生物易位外，益生菌對(duì)非酒精性脂肪性肝病的改善也可能與體重減輕引起的代謝功能變化有關(guān)。
酒精性肝病
與非酒精性脂肪性肝病相似，酒精性肝病也表現(xiàn)出腸道菌群的改變和菌群失調(diào)。急性和慢性飲酒會(huì)導(dǎo)致腸道菌群組成的變化、細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)和腸道屏障功能破壞。因此，微生物及其產(chǎn)物通過(guò)門脈循環(huán)向肝臟的易位也顯著增加。
給嚙齒類動(dòng)物酒精灌胃，會(huì)使腸道中某些致病微生物過(guò)度生長(zhǎng)，而保護(hù)性腸道微生物減少。酒精性肝病患者也存在異常的腸道菌群?；颊叩母斡不瘒?yán)重程度與腸道菌群失調(diào)的程度相關(guān)。酒精誘導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)也會(huì)加重內(nèi)毒素血癥。
Toll樣受體在酒精性肝病的發(fā)病機(jī)制中也起著至關(guān)重要的作用，使炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生。腸道通透性增加會(huì)促進(jìn)微生物產(chǎn)物易位到血液中，通過(guò)門靜脈到達(dá)肝臟，引發(fā)肝臟炎癥和白細(xì)胞聚集。
益生菌也可以幫助改善酒精性肝病者的腸道菌群失調(diào)，從而改善腸道屏障，降低內(nèi)毒素和炎癥細(xì)胞因子的水平，使腸道菌群向健康狀態(tài)轉(zhuǎn)變，從而改善肝臟健康。酒精性肝病患者補(bǔ)充兩歧雙歧桿菌和植物乳桿菌或干酪乳桿菌，可以大大增加腸道中的乳酸桿菌和雙歧桿菌水平，改善谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和總膽紅素水平。
總之，益生菌可以作為改善患者腸道菌群失調(diào)和隨后治療非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的重要策略。
2、改善腸道屏障
腸道屏障是宿主抵御病原體和有害物質(zhì)的重要組成部分。腸道屏障功能破壞會(huì)導(dǎo)致活菌、內(nèi)毒素和微生物代謝物易位到肝臟門脈系統(tǒng)。肝臟通過(guò)門靜脈獲得獨(dú)特的血液供應(yīng)，它由腸系膜上靜脈和脾靜脈匯合而成，收集了消化道、脾、胰、膽囊的血液，攜帶豐富的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)輸送入肝臟，使其成為第一個(gè)與腸道易位的微生物和微生物產(chǎn)物接觸的器官。
在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中，人類和動(dòng)物研究都顯示腸道屏障被破壞，微生物易位增加。與健康對(duì)照相比，非酒精性脂肪性肝病患者表現(xiàn)出腸道通透性增加。肝病患者的腸道屏障功能紊亂至少部分是由腸道黏膜的慢性炎癥引起的。腸道菌群失調(diào)和細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)會(huì)誘導(dǎo)炎癥性細(xì)胞因子的表達(dá)，破壞腸上皮緊密連接，從而增加腸道通透性。
細(xì)菌及其產(chǎn)物和代謝物（比如LPS、乙醇）的易位不僅會(huì)促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病中的肝臟炎癥和纖維化，而且會(huì)維持和增強(qiáng)腸道炎癥和屏障功能障礙。乙醇及其代謝物乙醛會(huì)破壞腸道上皮緊密連接。
飼喂乙醇的小鼠和酗酒的受試者表現(xiàn)出腸道通透性增加。除了從外部攝入乙醇外，腸道微生物本身也能內(nèi)源性地產(chǎn)生乙醇，但是微生物產(chǎn)生的乙醇對(duì)腸道屏障功能紊亂的作用尚不清楚。 人體研究發(fā)現(xiàn)，非酒精性脂肪性肝病患者的腸通透性增加，緊密連接受到破壞。由于腸道屏障受損，活細(xì)菌及其產(chǎn)物和代謝物轉(zhuǎn)移到血液循環(huán)中。
因此，恢復(fù)腸道屏障完整性對(duì)肝臟疾病的治療非常重要。大量研究調(diào)查了益生菌對(duì)腸道屏障完整性的影響。比如，鼠李糖乳桿菌可以增加許多基因的表達(dá)，包括occludin、ZO1和claudin，這些基因?qū)o密連接和腸道屏障完整性很重要，同時(shí)可以改善乙醇誘導(dǎo)的小鼠脂肪性肝炎。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）的表達(dá)對(duì)腸道屏障的完整至關(guān)重要，然而它的這種保護(hù)作用會(huì)被乙醇誘導(dǎo)的活性氧所破壞。鼠李糖乳桿菌可以增加HIF的表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)HIF信號(hào)，降低腸道通透性和內(nèi)毒素血癥，改善乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝臟疾病。
內(nèi)毒素在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的病例發(fā)生和發(fā)展到更嚴(yán)重的疾病階段中起著關(guān)鍵作用。酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的腸道菌群失調(diào)都增加了LPS的產(chǎn)生，隨后通過(guò)門脈循環(huán)將LPS轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟。LPS可刺激常駐巨噬細(xì)胞（Kupffer細(xì)胞）、肝星狀細(xì)胞和肝細(xì)胞，分別導(dǎo)致肝臟炎癥、肝纖維化和細(xì)胞死亡。此外，LPS會(huì)激活Toll樣受體，特別是TLR4信號(hào)通路，這在酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機(jī)制也非常重要。
益生菌可以降低非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的嚙齒類動(dòng)物血清LPS水平以及LPS-TLR4介導(dǎo)的炎癥通路。鼠李糖乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌可降低乙醇喂養(yǎng)小鼠肝臟TNF和TLR4的表達(dá)。在大鼠急性酒精性肝損傷模型中，益生菌治療可減少細(xì)菌易位，TNF表達(dá)并增加緊密連接蛋白。同樣，益生菌也可以降低飲食誘導(dǎo)的脂肪性肝炎大鼠的TNF和血清LPS水平。
這些發(fā)現(xiàn)也適用于人類。益生菌治療可以降低酒精性肝炎患者的LPS水平，同時(shí)恢復(fù)患者的腸道菌群。益生菌也可以減輕非酒精性脂肪性肝病患者的內(nèi)毒素血癥。重要的是，益生菌還可以減少酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病患者的炎癥。
總之，腸道屏障功能的破壞是酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病發(fā)生的一個(gè)重要因素。益生菌是改善腸道完整性、減少細(xì)菌和內(nèi)毒素易位以及減少炎癥的潛在方法。
3、微生物代謝物
腸道菌群失調(diào)會(huì)改變一些在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用的代謝物。
酒精
雖然直接攝入酒精會(huì)引發(fā)酒精性肝病的病理過(guò)程，但某些腸道微生物本身也能內(nèi)源性產(chǎn)生乙醇，比如肺炎克雷伯氏菌和大腸桿菌，非酒精性脂肪性肝病患者腸道菌群的變化也可能增加腸道中這些產(chǎn)乙醇細(xì)菌的數(shù)量。腸道菌群產(chǎn)生的乙醇增加會(huì)導(dǎo)致血清乙醇水平升高。一項(xiàng)針對(duì)非酒精性脂肪性肝病患者的前瞻性臨床研究表明，與沒(méi)有脂肪變性的患者相比，腸道微生物來(lái)源的乙醇濃度增加，而乙醇濃度與疾病分期相關(guān)。因此，腸道菌群產(chǎn)生的內(nèi)源性乙醇，也會(huì)促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病患者的肝損傷。
短鏈脂肪酸（SCFA）
短鏈脂肪酸是腸道微生物發(fā)酵食物中的膳食纖維的產(chǎn)物，包括乙酸、丙酸和丁酸，它們?cè)谀芰看x中發(fā)揮重要作用。短鏈脂肪酸對(duì)維持腸道、腸道屏障和腸肝軸的完整性和穩(wěn)態(tài)具有保護(hù)作用。飲酒會(huì)減少腸道中這些保護(hù)性的短鏈脂肪酸水平。
在乙醇誘導(dǎo)的小鼠肝臟疾病中，益生菌可以通過(guò)改變短鏈脂肪酸濃度及其轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)，來(lái)改善肝損傷和脂肪變性。在非酒精性脂肪性肝病小鼠模型中，也有類似的結(jié)果。飼喂高脂飲食的小鼠腸道內(nèi)短鏈脂肪酸濃度顯著降低。健康的年輕人在6個(gè)月的高脂飲食后，糞便中短鏈脂肪酸水平也顯著降低，特別是丁酸。給高脂飲食的小鼠補(bǔ)充短鏈脂肪酸可以降低肝臟和脂肪組織中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，改善腸道通透性。
短鏈脂肪酸對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)會(huì)進(jìn)一步增加產(chǎn)短鏈脂肪酸的細(xì)菌，減少產(chǎn)內(nèi)毒素的細(xì)菌和內(nèi)毒素血癥。此外，短鏈脂肪酸可以改善蛋氨酸膽堿缺乏飲食引起的脂肪性肝炎小鼠的肝臟脂肪變性和炎癥。補(bǔ)充益生菌可以增加糞便丁酸的濃度，減輕高脂飲食喂養(yǎng)大鼠的全身性肥胖、炎癥和肝臟疾病。
膽汁酸
膽汁酸在腸和肝之間的交流中起著重要的作用。膽汁酸的合成可以分為三個(gè)階段：首先，膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)的多種酶的作用下，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)，最終形成初級(jí)膽汁酸，包括膽酸和鵝脫氧膽酸等；然后，初級(jí)膽汁酸與甘氨酸或牛磺酸結(jié)合，形成結(jié)合型膽汁酸，分泌入膽道；最后，結(jié)合型膽汁酸隨膽汁進(jìn)入小腸參與脂類的消化吸收后，部分結(jié)合型膽汁酸在空腸、回腸及結(jié)腸上段，在腸道細(xì)菌酶的催化下產(chǎn)生脫氧膽酸和石膽酸等次級(jí)膽汁酸。
膽汁酸對(duì)回腸末端脂肪和親脂性維生素的吸收至關(guān)重要。除了幫助吸收營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)外，膽汁酸在控制細(xì)菌易位和過(guò)度生長(zhǎng)以及腸道屏障功能方面也很重要。初級(jí)膽汁酸是法尼酯X受體FXR和G蛋白偶聯(lián)受體TGR5等受體的直接配體和信號(hào)分子。肝臟和腸道菌群可以通過(guò)膽汁酸的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)直接或間接地相互作用。
膽汁酸代謝的改變?cè)诰凭愿尾『头蔷凭灾拘愿尾〉膰X動(dòng)物模型中都得到了證實(shí)，膽汁酸螯合可以改善實(shí)驗(yàn)性飲食和乙醇誘導(dǎo)的肝臟疾病。同樣，非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝炎患者的膽汁酸產(chǎn)生增加，血清中不同膽汁酸的水平和比值也發(fā)生了變化。
口服結(jié)合膽汁酸可以減少肝硬化大鼠腸道細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、細(xì)菌易位和內(nèi)毒素產(chǎn)生。在酒精性肝病小鼠模型中，腸道特異性法尼酯X受體激動(dòng)劑可以減少腸道炎癥和腸道屏障功能障礙，改善肝臟炎癥和脂肪變性；此外，它還可以減輕飲食引起的肝病小鼠的腸道通透性、肝臟脂肪和血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。益生菌可以改善小鼠高脂飲食引起的脂肪性肝炎，同時(shí)增加肝臟法尼酯X受體和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子FGF15的水平，降低血清總膽汁酸水平。
氧化三甲胺（TMAO)
眾所周知，膳食中的膽堿可以被腸道菌群代謝為三甲胺，然后三甲胺會(huì)在肝臟被氧化為氧化三甲胺。腸道細(xì)菌膽堿三甲胺裂解酶裂解膽堿產(chǎn)生三甲胺和乙醛。膽堿三甲胺裂解酶抑制劑可以降低小鼠血漿三甲胺和氧化三甲胺水平，改善血漿谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平，改善乙醇引起的脂肪性肝炎小鼠的肝臟脂肪變性和炎癥。
非酒精性脂肪性肝病患者血清氧化三甲胺水平升高，且與非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)度評(píng)分相關(guān)。給高脂飲食小鼠再補(bǔ)充氧化三甲胺會(huì)使實(shí)驗(yàn)性脂肪性肝炎進(jìn)一步惡化。益生菌可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)降低血清氧化三甲胺水平。
氨基酸
腸道菌群也影響氨基酸代謝，其中一種氨基酸是色氨酸，它可以被代謝成吲哚、5-羥色胺或犬尿氨酸。色氨酸代謝物在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病患者中明顯改變。非酒精性脂肪性肝病患者血清吲哚水平明顯低于健康對(duì)照。
色氨酸及其代謝物吲哚-3-乙酸、吲哚-3-乳酸和吲哚-3-丙酸在酒精性肝病患者中顯著降低，尤其是在酒精性肝炎患者中。補(bǔ)充色氨酸可以改善果糖誘導(dǎo)的肝病小鼠的腸道屏障功能和肝臟脂肪變性。同樣，吲哚可減輕腸通透性和高脂肪飲食引起的脂肪性肝炎。補(bǔ)充吲哚-3-乙酸可減少高脂飲食誘導(dǎo)和乙醇誘導(dǎo)的脂肪性肝炎小鼠的肝細(xì)胞損傷和肝臟甘油三酯水平。
腸道菌群還參與其它氨基酸的合成，包括支鏈氨基酸亮氨酸、異亮氨酸和纈氨酸。這些氨基酸在非酒精性脂肪性肝病患者中升高，尤其是肥胖的患者，它們還與肝臟炎癥、肝細(xì)胞氣球樣變性、肝纖維化和非酒精性脂肪性肝炎有關(guān)。補(bǔ)充支鏈氨基酸可以增加生黃瘤胃球菌的比例和肝門靜脈乙酸水平，減少高脂飲食誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂肪變性。在小鼠中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，補(bǔ)充支鏈氨基酸可以改善肝臟表型，并通過(guò)刺激肝臟支鏈α-酮酸脫氫酶的活性來(lái)減少高脂飲食引起的血清支鏈氨基酸水平升高。長(zhǎng)期補(bǔ)充支鏈氨基酸可以改善非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者的葡萄糖耐量。
另一方面，酒精性肝病患者的血清支鏈氨基酸水平較低，尤其是酒精性肝炎患者。乙醇攝入會(huì)降低大鼠小腸和大腸支鏈氨基酸的濃度。然而，補(bǔ)充高支鏈氨基酸的氨基酸混合物可以消除乙醇誘導(dǎo)的大鼠肝臟脂肪積累、線粒體損傷和氧化應(yīng)激。
因此，乙醇、短鏈脂肪酸、膽汁酸、氧化三甲胺和氨基酸在非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病發(fā)病機(jī)制以及肝臟和腸道的復(fù)雜相互作用中至關(guān)重要。通過(guò)補(bǔ)充益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，從而調(diào)節(jié)這些化合物的產(chǎn)生和代謝，可能是肝病治療的重要策略。
總結(jié)
慢性肝病是全世界發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。在許多慢性肝病中都存在腸道菌群失調(diào)，包括非酒精性脂肪肝、酒精性肝病，甚至肝纖維化、肝硬化和肝癌。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)是肝病發(fā)病的重要因素之一，腸道屏障功能障礙、腸道細(xì)菌向肝臟的易位增加、腸道菌群代謝的改變?cè)诟闻K疾病的發(fā)展和進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。
益生菌可以積極影響這些疾病病理發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，因此可作為非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病的潛在新療法。它們可以改善腸道菌群失調(diào)和腸道屏障完整性，減少微生物從腸道易位到血液和減少炎癥，以減輕非酒精性脂肪性肝病和酒精性肝病。
當(dāng)然，飲食也是調(diào)節(jié)腸道菌群的重要因素，飲食也是許多慢性肝病的重要誘因，比如過(guò)度飲酒與酒精性肝病，高脂飲食與非酒精性脂肪肝等等。西式飲食和飲酒，可導(dǎo)致腸道促炎癥細(xì)菌顯著增加，腸道菌群組成的這種變化可能對(duì)腸道屏障產(chǎn)生有害影響，使一些腸道細(xì)菌和細(xì)菌組分進(jìn)入到肝臟，引發(fā)肝損傷。相比之下，富含膳食纖維的均衡飲食，可以增加腸道保護(hù)性細(xì)菌的種類，為宿主的免疫系統(tǒng)提供了重要的有益信號(hào)，加強(qiáng)腸道屏障，防止細(xì)菌通過(guò)腸壁易位而導(dǎo)致的內(nèi)毒素血癥。因此，健康飲食也是治療慢性肝病的一個(gè)重要輔助。
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參考資料：Kaufmann B, et al. Probiotics, prebiotics, and synbiotics in nonalcoholic fatty liver disease and alcohol-associated liver disease. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2023 Jul 1;325(1):G42-G61.
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