腸道菌群在炎癥性腸病發(fā)病中的作用
第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院消化科 劉重陽(yáng)綜述,陳東風(fēng)審校
炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD),是一類病因和發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚的腸道炎癥性疾病。現(xiàn)在普遍認(rèn)為IBD發(fā)病機(jī)制涉及遺傳易感性、環(huán)境因素、免疫異常、腸道菌群改變等多個(gè)方面,其中腸道菌群與IBD的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,為目前研究熱點(diǎn)之一。研究顯示,人體腸道內(nèi)數(shù)量巨大的細(xì)菌影響腸黏膜免疫系統(tǒng)功能,誘發(fā)具有IBD遺傳易感性個(gè)體的腸道產(chǎn)生異常免疫反應(yīng),導(dǎo)致IBD發(fā)病。
一、腸道菌群的種類及分布
生理狀態(tài)下,正常成人腸道內(nèi)含有近500 種細(xì)菌,主要定植在結(jié)腸和末端小腸,主要是由厭氧菌、兼性厭氧菌和需氧菌組成。腸道的菌群主要分為三大類：第一類為與人體共生的生理性細(xì)菌,為厭氧菌,是腸道的優(yōu)勢(shì)菌群,如：雙歧桿菌、類桿菌和消化球菌,這類細(xì)菌具有營(yíng)養(yǎng)及免疫調(diào)節(jié)作用,為人體所必需；第二類為與人體共棲的條件致病菌,以兼性需氧菌為主,為腸道非優(yōu)勢(shì)菌群,如腸球菌與腸桿菌,當(dāng)腸道菌群紊亂/平衡失調(diào)時(shí),對(duì)人體有害；第三類是病原菌,多數(shù)為過(guò)路菌,長(zhǎng)期定植的機(jī)會(huì)少,當(dāng)體內(nèi)菌群平衡時(shí),即便存在,由于數(shù)量少,也不會(huì)致病,一旦數(shù)量超出正常范圍則致病,如：變形桿菌和假單胞菌。在上段小腸中,需氧菌及G-細(xì)菌占絕大多數(shù),回盲部細(xì)菌密集,厭氧菌占優(yōu)勢(shì),如類桿菌、雙歧桿菌、真菌、乳酸菌及梭狀芽苞桿菌。結(jié)腸中厭氧菌的數(shù)量更多,約1011～1014cfu/g腸內(nèi)容物,優(yōu)勢(shì)菌為類桿菌、雙歧桿菌和真菌。另外,G-球菌、梭狀芽苞桿菌、腸球菌、腸桿菌等也常見(jiàn)于結(jié)腸中。盲腸腔內(nèi)的細(xì)菌約25%為兼性厭氧菌,尤其是腸桿菌屬,這種細(xì)菌在糞便中約占1%。
二、IBD與腸道菌群
腸道菌群與IBD的關(guān)系是近年的研究熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎動(dòng)物模型均是在有腸道細(xì)菌時(shí)發(fā)生的,轉(zhuǎn)基因或敲除基因方法造成免疫缺陷的IBD動(dòng)物模型,在腸道無(wú)菌環(huán)境下不會(huì)發(fā)生腸道炎癥,但如重新恢復(fù)腸道正常菌群狀態(tài),則可出現(xiàn)腸道炎癥,提示腸道菌群成分的存在對(duì)IBD發(fā)病是不可或缺的。
有研究采用糞便培養(yǎng)、細(xì)菌分離技術(shù)發(fā)現(xiàn)CD、UC和袋囊炎患者厭氧菌濃度增加,而對(duì)照組不增加。還有研究發(fā)現(xiàn)CD患者Ecoli數(shù)量增加,而CD、UC和袋囊炎患者腸道益生菌數(shù)量明顯減少。Linskens 等發(fā)現(xiàn)在CD患者的糞便菌中,真桿菌和消化球菌數(shù)量增多,而雙歧桿菌數(shù)量減少。在潰瘍性結(jié)腸炎患者中,兼性厭氧菌數(shù)量增加。Seksik等發(fā)現(xiàn)CD 患者糞便標(biāo)本中細(xì)菌濃度明顯高于正常對(duì)照組,且超過(guò)30%屬未定型菌種。Ohkusa 等從UC 患者分離并培養(yǎng)出變形梭狀桿菌,上清液具有細(xì)胞毒性,用含有變形梭狀桿菌的上清液給小鼠灌腸,小鼠發(fā)生類似人類UC樣改變。在小鼠DSS模型也發(fā)現(xiàn)擬桿菌和梭狀芽胞桿菌的增多,提示腸道菌群很可能參與小鼠DSS結(jié)腸炎的發(fā)病。
黏附侵襲性大腸桿菌(adherent-invasive escherichia coli,AIEC)為目前該領(lǐng)域研究中較受關(guān)注的腸道細(xì)菌之一,被認(rèn)為與IBD的發(fā)生密切相關(guān)。CD患者回腸末端黏膜AIEC濃度較高,且多見(jiàn)于術(shù)后早期復(fù)發(fā)灶； CD患者肉芽腫細(xì)菌DNA中AIEC陽(yáng)性率高達(dá)80 %。此外螺桿菌家族成員也被懷疑可能與IBD的發(fā)病有關(guān)。檢測(cè)IBD患者腸黏膜活檢標(biāo)本的研究顯示腸肝螺桿菌DNA陽(yáng)性率為14%,而對(duì)照組僅為4%。另一項(xiàng)研究也表明IBD組腸肝螺桿菌陽(yáng)性率為92%,顯著高于對(duì)照組的25%。
現(xiàn)有研究認(rèn)為共生菌群與宿主防御反應(yīng)之間的動(dòng)態(tài)平衡在慢性IBD的初期和進(jìn)程中起關(guān)鍵作用。正常腸黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)腸道內(nèi)正常菌群處于免疫耐受狀態(tài),腸道菌群失調(diào)時(shí),腸道免疫系統(tǒng)對(duì)腸道內(nèi)已發(fā)生變化的菌群不能耐受。Duchmann等研究組做了一個(gè)有趣的實(shí)驗(yàn),收集活動(dòng)性IBD患者炎癥腸段的黏膜固有層單個(gè)核細(xì)胞(LPMC),在體外將LPMC與自身腸道內(nèi)細(xì)菌裂解液共育后,LPMC發(fā)生強(qiáng)烈的增殖反應(yīng), IL-2、IFN-γ、IL-10等細(xì)胞因子大量分泌,而健康者LPMC對(duì)自身腸菌裂解液不發(fā)生增殖反應(yīng),說(shuō)明健康人對(duì)自身的腸菌存在耐受, IBD患者的這種耐受打破。
腸道菌群對(duì)腸道通透性改變的影響也引起了人們的注意。一些條件致病菌增加能夠損害腸黏膜屏障,使腸腔內(nèi)細(xì)菌及其產(chǎn)物等抗原移位至腸黏膜固有層,激活黏膜免疫,使腸道黏膜免疫系統(tǒng)失去對(duì)腸腔內(nèi)抗原的免疫耐受,從而誘發(fā)IBD發(fā)病。Madsen等探討了先天性IL-10缺陷小鼠腸道通透性增高與腸道炎癥的關(guān)系,在有菌環(huán)境中的基因缺陷小鼠2周齡時(shí)腸道尚未有損傷表現(xiàn),腸道通透性即有增高,且腸黏膜內(nèi)TNF-α、IFN-γ的濃度也開(kāi)始增高,腸道通透性增高與這兩種細(xì)胞因子濃度相平行。而置于無(wú)菌環(huán)境中的基因缺陷小鼠腸道通透性正常,TNF-α、IFN-γ濃度也正常。提示先天性IL-10缺陷的小鼠對(duì)腸道菌群的黏膜免疫反應(yīng)先于腸道炎癥反應(yīng)發(fā)生異常,進(jìn)而導(dǎo)致腸道通透性增加。
三、微生態(tài)制劑治療IBD
近年來(lái),通過(guò)使用微生態(tài)制劑來(lái)調(diào)節(jié)腸道菌群治療IBD的各種新嘗試取得了可喜的進(jìn)展。微生態(tài)制劑包括益生菌(prohiotics)和益生元(prebiotics),益生菌(probiotics)是指乳桿菌、雙歧桿菌等有益于腸道健康的活菌類；益生元(prebiotics)指可選擇性刺激結(jié)腸內(nèi)一種或若干種細(xì)菌生長(zhǎng)和活動(dòng)、有益于健康的非消化性食物成分,如菊粉、乳果糖等。合生元(synbiotics)制劑是益生菌與益生元的混合制劑,或加入維生素、微量元素等。既可發(fā)揮益生菌的生理性細(xì)菌活性,又可選擇性地增加這種菌種的數(shù)量,使益生菌作用更顯著持久。Kato等觀察微生態(tài)制劑治療10例活動(dòng)期UC患者,UCDAI與安慰劑組比較明顯下降。Madsen嘗試應(yīng)用以雙歧桿菌為主的3種活菌的微生態(tài)制劑治療UC患者,其作用也得到了肯定。Guslandi等使用酵母菌治療UC ,對(duì)于激素治療無(wú)效的患者在使用美沙拉嗪的同時(shí)使用酵母菌,治療的24例患者中17例獲得了臨床緩解,提示酵母菌能有效地治療UC。Borruel等用益生菌培養(yǎng)CD患者黏膜標(biāo)本,24h后觀察CD4細(xì)胞數(shù)目與對(duì)照組比較明顯減少,提示益生菌可降低黏膜CD4細(xì)胞。
四、總結(jié)與展望
現(xiàn)有研究表明,腸道菌群失調(diào)與IBD發(fā)病高度相關(guān),表現(xiàn)為致病菌滋生、益生菌缺失,但目前還不清楚微生態(tài)失調(diào)是IBD的繼發(fā)事件,還是IBD的發(fā)病原因。隨著腸道黏膜免疫系統(tǒng)及IBD遺傳易感性研究的不斷完善,期待今后將逐步揭示IBD與微生態(tài)失調(diào)之間的關(guān)系。益生菌制劑作為一種安全有效、無(wú)不良反應(yīng)的治療方法,應(yīng)用于臨床治療IBD的前景充滿希望,但仍存在一些問(wèn)題,如目前針對(duì)微生態(tài)制劑治療IBD還缺乏大樣本、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照的臨床試驗(yàn),益生菌治療時(shí)機(jī)選擇、劑量、療程、安全性等還不明確,而且并非所有的IBD都對(duì)微生態(tài)制劑敏感。
轉(zhuǎn)載自【重慶醫(yī)學(xué)】
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